Lenwatynib z ewerolimusem w porównaniu z kabozantynibem w leczeniu drugiego lub trzeciego rzutu raka nerki z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami/zaawansowanym jasnokomórkowym rakiem nerkowokomórkowym lub rakiem nerkowokomórkowym z komponentą jasnokomórkową, którzy otrzymali wcześniej 1 lub 2 linie leczenia ogólnoustrojowego w stadium zaawansowanym lub z przerzutami, w tym inhibitor punktu kontrolnego PD-1/PD-L1 .
2. Pacjenci muszą mieć wcześniej progresję w trakcie lub po leczeniu (w jakimkolwiek momencie po zakończeniu wcześniejszej terapii) według schematu zawierającego PD-1/PD-L1. Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie niepożądane o podłożu immunologicznym związane z ich schematem zawierającym PD-1/PD-L1 i nie mogą otrzymać dodatkowego inhibitora punktu kontrolnego PD-1/PD-L1, mogą bez objawów progresji, jeśli lekarz prowadzący zamierza zmienić leczenie według standardowej opieki.

3. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby zgodnie z RECIST w wersji 1.1. Jest to zdefiniowane jako zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania). W przypadku zmian nowotworowych niezwiązanych z węzłami chłonnymi muszą one mieć minimalną wielkość ok

   ≥ 10 mm. W przypadku złośliwych zmian w węzłach chłonnych muszą one mieć co najmniej 15 mm w osi krótkiej przy użyciu konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm przy bardziej czułych technikach, takich jak MRI lub spiralna tomografia komputerowa. Jeśli pacjent był wcześniej napromieniany w stosunku do zmian znacznikowych, muszą istnieć dowody na progresję od czasu napromieniowania.

4. Stan sprawności ECOG ≤ 2
5. Wiek ≥ 18 lat Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku przed włączeniem do badania, jak określono poniżej: Hemoglobina ≥9 g/dl (leczenie dozwolone) Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/µl Płytki krwi ≥75 000/µl Bilirubina całkowitab ≤1,5 ​​mg/dl AspAT (SGOT) lub ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN w placówce, z wyjątkiem znanych przerzutów do wątroby, gdzie może być < 5 x GGN Stężenie kreatyniny w surowicy C ≤1,5 ​​x GGN (o ile pacjent nie wymaga dializy) aMożna otrzymać transfuzję b Dla pacjentów z w chorobie Gilberta stężenie bilirubiny całkowitej powinno wynosić ≤ 3 mg/dl (≤ 51,3 µmol/l). b Jeśli kreatynina nie jest <1,5×GGN, należy obliczyć metodą Cockcrofta-Gaulta lub lokalnym standardem instytucji, a CrCl musi wynosić ≥30 ml/kg/1,73 m2

7. INR i PT ≤ 1,5 x GGN przed włączeniem do badania. Terapeutyczna antykoagulacja jest dozwolona, ​​jeśli: przyjmuje stałą dawkę heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) przez > 2 tygodnie (14 dni) w chwili włączenia do badania lub przyjmuje bezpośredni doustny antykoagulant (DOAC) przez > 2 tygodnie w chwili włączenia.

8. Pacjentki w wieku rozrodczym (niebędące po menopauzie przez co najmniej 12 miesięcy i niesterylne chirurgicznie) przed włączeniem do badania muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG). Test ciążowy należy powtórzyć, jeśli wykonano go > 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. 9. Kobiety nie mogą karmić piersią. 10. Pacjenci z poważnymi chorobami psychicznymi w wywiadzie muszą zostać uznani (przez lekarza prowadzącego) za zdolnych do pełnego zrozumienia badawczego charakteru badania i ryzyka związanego z terapią. 11. Pacjenci z leczonymi/stabilnymi przerzutami do mózgu są dopuszczani do protokołu, jeśli mieli przerzuty do mózgu, które otrzymały terapię ukierunkowaną na OUN, taką jak operacja lub leczenie za pomocą radiochirurgii lub noża Gamma, bez nawrotu lub obrzęku przez co najmniej 1 miesiąc (4 tygodnie).

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze otrzymanie lenwatynibu, inhibitora c-MET, takiego jak kabozantynib lub sitrawatynib, lub inhibitora mTOR, takiego jak ewerolimus lub temsyrolimus.
2. Pacjentki nie mogą mieć w ciągu ostatnich 3 lat żadnych innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka in situ dowolnej lokalizacji, odpowiednio leczonego (bez nawrotów po resekcji lub po radioterapii) raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, lub aktywnego nie- zagrażający drugiemu nowotworowi złośliwemu, który zdaniem badacza nie będzie potencjalnie kolidował ze zdolnością pacjenta do udziału i/lub ukończenia tego badania. Przykłady obejmują, ale nie są do nich ograniczone: rak urotelialny stopnia Ta/T1 lub gruczolakorak prostaty leczony z aktywnym nadzorem.
3. Pacjenci obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub pacjenci, którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe w ciągu 2 tygodni (14 dni) od włączenia do tego badania (w tym chemioterapia i terapia celowana) są wykluczeni. Kwalifikują się również pacjenci, którzy ukończyli paliatywną radioterapię na więcej niż 14 dni przed pierwszą dawką lenwatynibu z ewerolimusem lub kabozantynibem.
4. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy (uraz wymagający > 28 dni do zagojenia) w ciągu 28 dni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub pacjentów, którzy prawdopodobnie będą wymagać poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
5. Aktywna choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)

6. Następujące stany upośledzające odporność:

   1. Znane ostre lub przewlekłe zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) z liczbą limfocytów T CD4+ < 350 komórek/µl. Pacjenci z historią infekcji wskazującej na AIDS mogą zostać włączeni do badania, jeśli ich liczba limfocytów T CD4+ > 350 komórek/µl i nie mieli zakażenia wskazującego na AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Jeśli pacjenci są w trakcie terapii przeciwretrowirusowej (ART), należy ją rozpocząć co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania, a miano wirusa HIV powinno wynosić < 400 kopii/ml. Przed włączeniem do badania należy zbadać interakcje leków z ART.
   2. Historia pierwotnego niedoboru odporności
   3. Historia lub przeszczep allogeniczny
7. Każdy podstawowy stan chorobowy, który w opinii Badacza sprawi, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację zdarzeń niepożądanych, taki jak stan związany z częstą biegunką, niekontrolowanymi nudnościami, wymiotami, zespołem złego wchłaniania lub resekcją jelita cienkiego, który może znacząco zmieniać wchłanianie lenwatynibu, ewerolimusu lub kabozantynibu.
8. Wykluczeni są pacjenci otrzymujący jakąkolwiek jednocześnie systemową terapię raka nerkowokomórkowego.
9. Pacjentom nie wolno planować przyjmowania innego eksperymentalnego leku podczas tego badania.

10. Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

    1. Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg New York Heart Association
    2. Niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
    3. Poważnie upośledzona czynność płuc zdefiniowana jako wysycenie 02, które wynosi 88% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym
    4. Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie hemoglobiny A1C ≥ 9%
    5. Ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna, która nie jest kontrolowana (zdefiniowana jako wykazująca utrzymujące się oznaki/podmioty związane z infekcją i bez poprawy) pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia.

    6. Rozpoznana choroba wątroby, taka jak marskość wątroby lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, jak zdefiniowano tutaj.

       W przypadku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) pozytywny wynik testu z użyciem antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg). W przypadku wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) wyklucza się pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV i dodatnim wynikiem HCV RNA. Jeśli pacjent jest leczony w celu wyleczenia HCV, musi zakończyć terapię i mieć miano RNA HCV poniżej poziomu wykrywalności. W przypadku pacjentów z zakażeniem HCV w wywiadzie kwalifikują się, jeśli ukończyli terapię leczniczą i miano wirusa HCV jest poniżej poziomu wykrywalności.

    7. Niekontrolowane ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe > 140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg) pomimo zoptymalizowanego schematu leczenia hipotensyjnego.
    8. Pacjenci z białkomoczem > 1+ w teście paskowym moczu, chyba że stosunek białka do kreatyniny w moczu wynosi ≤ 1 mg/mg
11. Pacjenci nie mogą mieć historii innych chorób, dysfunkcji metabolicznych, wyników badania fizykalnego ani wyników badań laboratoryjnych dających uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania lenwatynibu, ewerolimusu lub kabozantynibu lub który może wpływać na interpretację wyników badać lub narażać osobnika na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
12. Zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe lub osoby zagrożone ciężkim krwotokiem. Należy wziąć pod uwagę stopień inwazji guza/naciekania naczyń krwionośnych ze względu na ryzyko ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem.
13. Żaden pacjent, który nie może dotrzymać terminów wizyt wymaganych w tym protokole, nie może zostać włączony do tego badania.
14. Ciężka nadwrażliwość (≥ stopnia 3.) na lenwatynib i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
15. Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory < 40%