Lenvatinib s everolimem versus Cabozantinib pro léčbu druhé nebo třetí linie metastatického karcinomu ledvin

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným metastatickým/pokročilým RCC z jasných buněk nebo RCC s jasnou buněčnou složkou, kteří podstoupili 1 nebo 2 předchozí linie systémové léčby v pokročilém nebo metastatickém stavu, včetně inhibitoru kontrolního bodu PD-1/PD-L1 .
2. Pacienti musí mít již dříve progresi léčby nebo po léčbě (v kterémkoli okamžiku po dokončení předchozí léčby) režimem obsahujícím PD-1/PD-L1. Pacienti, u kterých se vyskytla imunitně zprostředkovaná nežádoucí příhoda související s jejich režimem obsahujícím PD-1/PD-L1 a nemohou dostávat další inhibitor kontrolního bodu PD-1/PD-L1, jsou povoleni bez známek progrese, pokud ošetřující lékař zamýšlí změnu ošetření podle standardní péče.

3. Pacienti musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění podle RECIST verze 1.1. To je definováno jako léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán). U nádorových lézí jiných než lymfatických uzlin musí mít minimální velikost

   ≥ 10 mm. U maligních lézí lymfatických uzlin musí být alespoň ≥ 15 mm v krátké ose u konvenčních technik nebo ≥ 10 mm u citlivějších technik, jako je MRI nebo spirální CT sken. Pokud pacient již dříve podstoupil ozařování markerové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozařování.

4. Stav výkonu ECOG ≤ 2
5. Věk ≥ 18 let Pacienti musí mít před vstupem do studie odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže: Hemoglobina ≥9 g/dl (léčba povolena) Absolutní počet neutrofilů ≥1 000/µL Krevní destičky ≥75 000/µL Celkový bilirubinb ≤1,5 ​​mg/dL (SGOT) nebo ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální ULN, s výjimkou známých jaterních metastáz, kde může být < 5 x ULN Sérový kreatininC ≤ 1,5 x ULN (pokud pacient nevyžaduje dialýzu) aMůžou dostat transfuzi b U pacientů s Gilbertova nemoc, celkový bilirubin by měl ≤ 3 mg/dl (≤ 51,3 µmol/l). b Pokud kreatinin není <1,5×ULN, vypočítejte pomocí Cockcroft-Gaultových metod nebo místního institucionálního standardu a CrCl musí být ≥30 ml/kg/1,73 m2

7. INR a PT ≤ 1,5 x ULN před vstupem do studie. Terapeutická antikoagulace je povolena, pokud: na stabilní dávce nízkomolekulárního heparinu (LMWH) po dobu > 2 týdnů (14 dnů) v době zařazení nebo na přímém perorálním antikoagulanciu (DOAC) po dobu > 2 týdnů v době zařazení.

8. Pacientky ve fertilním věku (nejméně 12 měsíců po menopauze a nejsou chirurgicky sterilní) musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG). Těhotenský test se musí opakovat, pokud je proveden > 14 dní před zahájením studie s lékem. 9. Ženy nesmí kojit. 10. Pacienti s anamnézou závažného psychiatrického onemocnění musí být posouzeni (ošetřujícím lékařem), kteří jsou schopni plně porozumět zkoumané povaze studie a rizikům spojeným s terapií. 11. Pacienti s léčenými/stabilními mozkovými metastázami jsou povoleni podle protokolu, pokud měli mozkové metastázy, které podstoupily terapii zaměřenou na CNS, jako je chirurgický zákrok nebo léčba radiochirurgií nebo gama nožem, bez recidivy nebo edému po dobu alespoň 1 měsíce (4 týdnů).

Kritéria vyloučení:

1. Před podáním lenvatinibu, inhibitoru c-MET, jako je cabozantinib nebo sitravatinib, nebo inhibitoru mTOR, jako je everolimus nebo temsirolimus.
2. Pacienti nesmějí mít v posledních 3 letech žádné jiné malignity kromě in situ karcinomu jakékoliv lokalizace, adekvátně léčeného (bez recidivy po resekci nebo postradioterapii), karcinomu děložního čípku nebo bazocelulárního či spinocelulárního karcinomu kůže nebo aktivního non- ohrožující druhou malignitu, která by podle názoru zkoušejícího potenciálně nenarušila schopnost pacienta účastnit se a/nebo dokončit tuto studii. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na: uroteliální karcinom stupně Ta/T1 nebo adenokarcinom prostaty léčený aktivním dohledem.
3. Pacienti, kteří v současné době dostávají protirakovinné terapie nebo kteří podstoupili protirakovinné terapie do 2 týdnů (14 dnů) od zařazení do této studie (včetně chemoterapie a cílené terapie), jsou vyloučeni. Vhodné jsou také pacienti, kteří dokončili paliativní radiační terapii více než 14 dní před první dávkou lenvatinibu plus everolimus nebo cabozantinib.
4. Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (úraz vyžadující hojení > 28 dní) do 28 dnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii), nebo pacientů, u kterých se očekává, že budou v průběhu studie vyžadovat velký chirurgický zákrok.
5. Aktivní zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)

6. Imunokompromitující podmínky, a to takto:

   1. Známá akutní nebo chronická infekce virem lidské imunodeficience (HIV) s počtem CD4+ T-buněk < 350 buněk/µl. Pacienti s infekcí definující AIDS v anamnéze mohou být zahrnuti, pokud jejich počet CD4+ T buněk > 350 buněk/µl a neměli infekci definující AIDS během předchozích 12 měsíců. Pokud jsou pacienti na antiretrovirové terapii (ART), musí být zahájena alespoň 4 týdny před zařazením do studie a virová zátěž HIV by měla být < 400 kopií/ml. Lékové interakce s ART by měly být před zařazením vyšetřeny.
   2. Primární imunodeficience v anamnéze
   3. Anamnéza nebo alogenní transplantace
7. Jakýkoli základní zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků, jako je stav spojený s častým průjmem, nekontrolovanou nevolností, zvracením, malabsorpčním syndromem nebo resekcí tenkého střeva, která může významně mění absorpci lenvatinibu, everolimu nebo cabozantinibu.
8. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli souběžnou systémovou léčbu rakoviny ledvin, jsou vyloučeni.
9. Během této studie nesmí být u pacientů naplánováno podávání jiného experimentálního léku.

10. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

    1. Symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV
    2. Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
    3. Vážně narušená funkce plic definovaná jako saturace 02, která je 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti
    4. Nekontrolovaný diabetes definovaný jako hemoglobin A1C ≥ 9 %
    5. Systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce, která není kontrolována (definovaná jako projevující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení) navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě.

    6. Prokázané onemocnění jater, jako je cirhóza nebo chronická aktivní hepatitida, jak je zde definováno.

       U viru hepatitidy B (HBV) pozitivní test pomocí testu povrchového antigenu HBV (HBsAg). U viru hepatitidy C (HCV) jsou vyloučeni pacienti s pozitivním testem na protilátky HCV a pozitivní na HCV RNA. Pokud pacient dostává kurativní léčbu HCV, musí dokončit terapii a mít HCV RNA pod úrovní detekce. Pacienti s infekcí HCV v anamnéze jsou způsobilí, pokud dokončili kurativní terapii a mají virovou nálož HCV pod úrovní detekce.

    7. Nekontrolovaný krevní tlak (systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg) navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzních režimů.
    8. Subjekty s proteinurií > 1+ při testování močovými proužky, pokud poměr proteinu v moči ke kreatininu není ≤ 1 mg/mg
11. Pacienti nesmějí mít v anamnéze jiná onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález dávající důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití lenvatinibu, everolimu nebo cabozantinibu nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studovat nebo vystavit subjekt vysokému riziku léčebných komplikací.
12. Krvácení nebo trombotické poruchy nebo subjekty s rizikem vážného krvácení. Vzhledem k riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem je třeba zvážit stupeň nádorové invaze/infiltrace krevních cév.
13. Do této studie nesmí být zařazeni pacienti, kteří nemohou dodržet termíny požadované v tomto protokolu.
14. Těžká hypersenzitivita (≥ stupeň 3) na lenvatinib a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
15. Pacienti s ejekční frakcí levé komory < 40 %