Lenvatinib con everolimus versus cabozantinib para el tratamiento de segunda o tercera línea del cáncer de células renales metastásico

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con CCR metastásico/avanzado de células claras confirmado histológica o citológicamente, o CCR con un componente de células claras, que hayan recibido 1 o 2 líneas previas de tratamiento sistémico en el entorno avanzado o metastásico, incluido un inhibidor del punto de control PD-1/PD-L1 .
2. Los pacientes deben haber progresado previamente durante o después del tratamiento (en cualquier momento después de completar la terapia anterior) con un régimen que contenga PD-1/PD-L1. Los pacientes que experimentaron un evento adverso mediado por el sistema inmunitario relacionado con su régimen que contiene PD-1/PD-L1 y no pueden recibir un inhibidor adicional del punto de control de PD-1/PD-L1 están permitidos, sin evidencia de progresión, si el médico tratante tiene la intención de cambiar. tratamiento por atención estándar.

3. Los pacientes deben tener al menos un sitio medible de la enfermedad según RECIST versión 1.1. Esto se define como una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar). En el caso de lesiones tumorales no ganglionares, deben tener un tamaño mínimo de

   ≥ 10 mm. Para las lesiones malignas de los ganglios linfáticos, deben tener al menos ≥ 15 mm en el eje corto con técnicas convencionales o ≥ 10 mm con técnicas más sensibles como la resonancia magnética o la tomografía computarizada helicoidal. Si el paciente ha recibido radiación previa a la(s) lesión(es) marcadora(s), debe haber evidencia de progresión desde la radiación.

4. Estado funcional ECOG ≤ 2
5. Edad ≥ 18 años Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula antes de ingresar al estudio, como se define a continuación: Hemoglobina ≥9 g/dl (tratamiento permitido) Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/µL Plaquetas ≥75 000/µL Bilirrubina totalb ≤1,5 ​​mg/dL AST (SGOT) o ALT (SGPT) ≤2,5 X ULN institucional, excepto en metástasis hepática conocida, donde puede ser < 5 x ULN Creatinina sérica C ≤1,5 ​​x ULN (siempre que el paciente no requiera diálisis) aPuede recibir transfusión b Para pacientes con enfermedad de Gilbert, la bilirrubina total debe ser ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 µmol/L). b Si la creatinina no es <1,5 × ULN, calcule mediante los métodos de Cockcroft-Gault o el estándar institucional local y el CrCl debe ser ≥30 ml/kg/1,73 m2

7. INR y PT ≤ 1,5 x LSN antes del ingreso al estudio. Se permite la anticoagulación terapéutica si: en una dosis estable de heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante > 2 semanas (14 días) en el momento de la inscripción o en un anticoagulante oral directo (DOAC) durante > 2 semanas en el momento de la inscripción.

8. Las pacientes en edad fértil (no posmenopáusicas durante al menos 12 meses y no esterilizadas quirúrgicamente) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) antes de ingresar al estudio. La prueba de embarazo debe repetirse si se realiza > 14 días antes de comenzar con el fármaco del estudio. 9. Las mujeres no deben estar amamantando. 10 Los pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas importantes deben ser juzgados (por el médico tratante) como capaces de comprender completamente la naturaleza de investigación del estudio y los riesgos asociados con la terapia. 11 Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas/estables están permitidos en el protocolo si tuvieron metástasis cerebrales que recibieron terapia dirigida al SNC, como cirugía o tratamiento con radiocirugía o bisturí de rayos gamma, sin recurrencia ni edema durante al menos 1 mes (4 semanas).

Criterio de exclusión:

1. Recibo previo de lenvatinib, un inhibidor de c-MET, como cabozantinib o sitravatinib, o un inhibidor de mTOR, como everolimus o temsirolimus.
2. Los pacientes no deben tener otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma in situ de cualquier sitio, carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente (sin recurrencia posterior a la resección o posterior a la radioterapia) o carcinomas de células basales o escamosas de la piel, o carcinoma de células escamosas o basales de la piel, o cáncer activo no segunda malignidad amenazante que, en opinión del investigador, no interferiría potencialmente con la capacidad del paciente para participar y/o completar este ensayo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: cáncer urotelial de grado Ta/T1 o adenocarcinoma de próstata tratado con vigilancia activa.
3. Se excluyen los pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 2 semanas (14 días) desde la inscripción en este estudio (incluida la quimioterapia y la terapia dirigida). Además, son elegibles los pacientes que hayan completado la radioterapia paliativa más de 14 días antes de la primera dosis de lenvatinib más everolimus o cabozantinib.
4. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor o lesión traumática significativa (lesión que requiere > 28 días para sanar) dentro de los 28 días posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general), o pacientes que se espera que requieran cirugía mayor durante el curso del estudio.
5. Enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)

6. Condiciones inmunocomprometidas, como sigue:

   1. Infección aguda o crónica conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con recuento de células T CD4+ < 350 células/µL. Los pacientes con antecedentes de una infección definitoria de SIDA pueden incluirse si su recuento de células T CD4+ > 350 células/µL y no han tenido una infección definitoria de SIDA en los 12 meses anteriores. Si los pacientes reciben terapia antirretroviral (TAR), debe comenzar al menos 4 semanas antes de la inscripción en el ensayo y la carga viral del VIH debe ser < 400 copias/mL. Las interacciones de medicamentos con ART deben evaluarse antes de la inscripción.
   2. Historia de inmunodeficiencia primaria
   3. Antecedentes o trasplante alogénico
7. Cualquier afección médica subyacente que, en opinión del investigador, haga peligrosa la administración del fármaco del estudio u oscurezca la interpretación de los eventos adversos, como una afección asociada con diarrea frecuente, náuseas no controladas, vómitos, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado que pueda alterar significativamente la absorción de lenvatinib, everolimus o cabozantinib.
8. Se excluyen los pacientes que reciben cualquier tratamiento sistémico concomitante para el cáncer de células renales.
9. No se debe programar que los pacientes reciban otro fármaco experimental durante este estudio.

10. Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
    2. Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
    3. Función pulmonar gravemente deteriorada, definida como una saturación de O2 del 88 % o menos en reposo con aire ambiente
    4. Diabetes no controlada definida por una hemoglobina A1C ≥ 9%
    5. Infecciones sistémicas fúngicas, bacterianas, virales o de otro tipo que no se controlan (definidas como la exhibición de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría) a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento.

    6. Enfermedad hepática establecida, como cirrosis o hepatitis activa crónica, como se define aquí.

       Para el virus de la hepatitis B (VHB), una prueba positiva usando la prueba del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Para el virus de la hepatitis C (VHC), se excluyen los pacientes con una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva y ARN del VHC positivo. Si un paciente está recibiendo un tratamiento curativo contra el VHC, debe completar la terapia y tener el ARN del VHC por debajo del nivel de detección. Los pacientes con antecedentes de infección por el VHC son elegibles si han completado la terapia curativa y tienen una carga viral del VHC por debajo del nivel de detección.

    7. Presión arterial no controlada (presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg) a pesar del régimen optimizado de regímenes antihipertensivos.
    8. Sujetos que tengan > 1+ proteinuria en la prueba de orina con tira reactiva, a menos que la proporción de proteína en orina a creatinina sea ≤ 1 mg/mg
11. Los pacientes no deben tener antecedentes de otras enfermedades, disfunción metabólica, hallazgos del examen físico o hallazgos de laboratorio clínico que hagan sospechar razonablemente una enfermedad o condición que contraindique el uso de lenvatinib, everolimus o cabozantinib o que pueda afectar la interpretación de los resultados de la estudiar o poner al sujeto en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
12. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos con riesgo de hemorragia grave. Se debe considerar el grado de invasión/infiltración tumoral de los vasos sanguíneos debido al riesgo de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
13. Cualquier paciente que no pueda cumplir con las citas requeridas en este protocolo no debe inscribirse en este estudio.
14. Hipersensibilidad grave (≥ grado 3) a lenvatinib y/o a cualquiera de sus excipientes.
15. Pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40%