Lenvatinib avec évérolimus versus cabozantinib pour le traitement de deuxième ou de troisième intention du cancer du rein métastatique

Critère d'intégration:

1. Patients atteints d'un RCC à cellules claires métastatique/avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement, ou d'un RCC avec une composante à cellules claires, qui ont reçu 1 ou 2 lignes antérieures de traitement systémique dans le cadre avancé ou métastatique, y compris un inhibiteur du point de contrôle PD-1/PD-L1 .
2. Les patients doivent avoir déjà progressé pendant ou après le traitement (à tout moment après avoir terminé le traitement antérieur) avec un régime contenant PD-1/PD-L1. Les patients qui ont subi un événement indésirable à médiation immunitaire lié à leur traitement contenant PD-1/PD-L1 et qui ne peuvent pas recevoir d'inhibiteur de point de contrôle PD-1/PD-L1 supplémentaire sont autorisés, sans preuve de progression, si le médecin traitant a l'intention de changer traitement selon les soins standards.

3. Les patients doivent avoir au moins un site mesurable de la maladie selon RECIST version 1.1. Ceci est défini comme une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer). Pour les lésions tumorales non ganglionnaires, elles doivent être d'une taille minimale de

   ≥ 10 millimètres. Pour les lésions ganglionnaires malignes, elles doivent être au moins ≥ 15 mm en petit axe avec les techniques conventionnelles ou ≥ 10 mm avec des techniques plus sensibles comme l'IRM ou le scanner spiralé. Si le patient a déjà subi une radiothérapie sur la ou les lésions marqueurs, il doit y avoir des signes de progression depuis la radiothérapie.

4. Statut de performance ECOG ≤ 2
5. Âge ≥ 18 ans Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse avant l'entrée dans l'étude, comme défini ci-dessous : Hémoglobine ≥ 9 g/dl (traitement autorisé) Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/µL Plaquettes ≥ 75 000/µL Bilirubine totaleb ≤ 1,5 mg/dL AST (SGOT) ou ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institutionnelle, sauf en cas de métastase hépatique connue, pouvant être < 5 x LSN Créatinine sérique C ≤ 1,5 x LSN (tant que le patient n'a pas besoin de dialyse) aPeut recevoir une transfusion b Pour les patients avec Maladie de Gilbert, la bilirubine totale doit être ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 µmol/L). b Si la créatinine n'est pas < 1,5 × LSN, alors calculer selon les méthodes de Cockcroft-Gault ou la norme institutionnelle locale et la ClCr doit être ≥ 30 mL/kg/1,73 m2

7. INR et PT ≤ 1,5 x LSN avant l'entrée à l'étude. L'anticoagulation thérapeutique est autorisée si : sous dose stable d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pendant > 2 semaines (14 jours) au moment de l'inscription ou sous anticoagulant oral direct (AOD) pendant > 2 semaines au moment de l'inscription.

8. Les patientes en âge de procréer (non ménopausées depuis au moins 12 mois et non stériles chirurgicalement) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) avant l'entrée dans l'étude. Le test de grossesse doit être répété s'il est effectué > 14 jours avant le début du médicament à l'étude. 9. Les femmes ne doivent pas allaiter. dix. Les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique majeure doivent être jugés (par le médecin traitant) capables de comprendre pleinement la nature expérimentale de l'étude et les risques associés à la thérapie. 11. Les patients avec des métastases cérébrales traitées/stables sont autorisés sur le protocole s'ils avaient des métastases cérébrales qui ont reçu une thérapie dirigée vers le SNC, telle qu'une intervention chirurgicale ou un traitement par radiochirurgie ou couteau gamma, sans récidive ni œdème pendant au moins 1 mois (4 semaines).

Critère d'exclusion:

1. Réception antérieure de lenvatinib, un inhibiteur de c-MET, tel que le cabozantinib ou le sitravatinib, ou un inhibiteur de mTOR, tel que l'évérolimus ou le temsirolimus.
2. Les patientes ne doivent pas avoir d'autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ de tout site, d'un carcinome du col de l'utérus correctement traité (sans récidive après résection ou postradiothérapie) ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou non actif menace d'une seconde tumeur maligne qui, de l'avis de l'investigateur, n'interférerait pas potentiellement avec la capacité du patient à participer et/ou à terminer cet essai. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter : le cancer urothélial de grade Ta/T1 ou l'adénocarcinome de la prostate traité avec une surveillance active.
3. Les patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou qui ont reçu des thérapies anticancéreuses dans les 2 semaines (14 jours) suivant l'inscription à cette étude (y compris la chimiothérapie et la thérapie ciblée) sont exclus. De plus, les patients qui ont terminé une radiothérapie palliative plus de 14 jours avant la première dose de lenvatinib plus évérolimus ou cabozantinib sont éligibles.
4. Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante (blessure nécessitant > 28 jours pour guérir) dans les 28 jours suivant le début du médicament à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale), ou les patients qui devraient nécessiter une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
5. Maladie intestinale inflammatoire active (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse)

6. Conditions immunodéprimées, comme suit :

   1. Infection aiguë ou chronique connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec un nombre de lymphocytes T CD4+ < 350 cellules/µL. Les patients ayant des antécédents d'infection définissant le SIDA peuvent être inclus si leur nombre de lymphocytes T CD4+ > 350 cellules/µL et n'ont pas eu d'infection définissant le SIDA au cours des 12 mois précédents. Si les patients sont sous traitement antirétroviral (ART), celui-ci doit être commencé au moins 4 semaines avant l'inscription à l'essai et la charge virale du VIH doit être < 400 copies/mL. Les interactions médicamenteuses avec l'ART doivent être examinées avant l'inscription.
   2. Antécédents d'immunodéficience primaire
   3. Antécédents ou greffe allogénique
7. Toute condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation des événements indésirables, comme une condition associée à une diarrhée fréquente, des nausées incontrôlées, des vomissements, un syndrome de malabsorption ou une résection de l'intestin grêle pouvant modifier de manière significative l'absorption du lenvatinib, de l'évérolimus ou du cabozantinib.
8. Les patients recevant un traitement systémique concomitant pour le cancer des cellules rénales sont exclus.
9. Les patients ne doivent pas être programmés pour recevoir un autre médicament expérimental pendant cette étude.

10. Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

    1. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association
    2. Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
    3. Fonction pulmonaire gravement altérée, définie comme une saturation en 02 de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant
    4. Diabète non contrôlé tel que défini par une hémoglobine A1C ≥ 9%
    5. Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration) malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement.

    6. Maladie hépatique établie, comme la cirrhose ou l'hépatite chronique active, telle que définie ici.

       Pour le virus de l'hépatite B (VHB), un test positif utilisant le test de l'antigène de surface du VHB (HBsAg). Pour le virus de l'hépatite C (VHC), les patients avec un test d'anticorps du VHC positif et un ARN du VHC positif sont exclus. Si un patient reçoit un traitement curatif contre le VHC, il doit terminer le traitement et avoir un taux d'ARN du VHC inférieur au niveau de détection. Pour les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC, ils sont éligibles s'ils ont terminé un traitement curatif et que leur charge virale en VHC est inférieure au niveau de détection.

    7. Tension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg) malgré un régime optimisé de régimes antihypertenseurs.
    8. Sujets ayant> 1+ protéinurie lors du test de la bandelette urinaire à moins que le rapport protéine urinaire / créatinine ne soit ≤ 1 mg / mg
11. Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents d'autres maladies, de dysfonctionnement métabolique, de résultats d'examen physique ou de résultats de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation du lenvatinib, de l'évérolimus ou du cabozantinib ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats du étudier ou rendre le sujet à haut risque de complications du traitement.
12. Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou sujets à risque d'hémorragie sévère. Le degré d'invasion/d'infiltration tumorale des vaisseaux sanguins doit être pris en compte en raison du risque d'hémorragie sévère associée au rétrécissement/nécrose de la tumeur suite au traitement par le lenvatinib.
13. Tout patient qui ne peut pas se conformer aux rendez-vous requis dans ce protocole ne doit pas être inscrit dans cette étude.
14. Hypersensibilité sévère (≥ grade 3) au lenvatinib et/ou à l'un de ses excipients.
15. Patients avec fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 %