Lenvatinib med Everolimus versus Cabozantinib for andrelinje- eller tredjelinjebehandling av metastatisk nyrecellekreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk/avansert klarcellet RCC, eller RCC med en klarcellet komponent, som har mottatt 1 eller 2 tidligere linjer med systemisk behandling i avansert eller metastatisk setting, inkludert en PD-1/PD-L1 sjekkpunkthemmer .
2. Pasienter må tidligere ha progrediert på eller etter behandling (på et hvilket som helst tidspunkt etter fullført tidligere behandling) med et regime som inneholder PD-1/PD-L1. Pasienter som opplevde en immunmediert bivirkning relatert til deres PD-1/PD-L1-holdige regime og ikke kan motta ytterligere PD-1/PD-L1 sjekkpunkthemmer, er tillatt, uten bevis på progresjon, hvis den behandlende legen har til hensikt å endre behandling per standard behandling.

3. Pasienter må ha minst ett målbart sykdomssted per RECIST versjon 1.1. Dette er definert som en lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (den lengste diameteren som skal registreres). For ikke-lymfeknute svulst lesjoner må de være en minimumsstørrelse på

   ≥ 10 mm. For maligne lymfeknutelesjoner må de være minst ≥ 15 mm i kort akse med konvensjonelle teknikker eller ≥ 10 mm med mer sensitive teknikker som MR eller spiral CT-skanning. Dersom pasienten har hatt tidligere stråling til markørlesjonen(e), må det være tegn på progresjon siden strålingen.

4. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2
5. Alder ≥ 18 år Pasienter må ha adekvat organ- og margfunksjon før studiestart som definert nedenfor: Hemoglobina ≥9 g/dl (behandling tillatt) Absolutt antall nøytrofiler ≥1 000/µL Blodplater ≥75 000/µL Total bilirubin ≤1 mg/dl. (SGOT) eller ALT (SGPT) ≤2,5 X institusjonell ULN, unntatt ved kjent levermetastaser, der kan være < 5 x ULN Serum CreatinineC ≤1,5 ​​x ULN (så lenge pasienten ikke trenger dialyse) aKan motta transfusjon b For pasienter med Gilberts sykdom, total bilirubin bør ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 µmol/L). b Hvis kreatinin ikke er <1,5×ULN, så beregn med Cockcroft-Gault-metoder eller lokal institusjonell standard og CrCl må være ≥30 mL/kg/1,73 m2

7. INR og PT ≤ 1,5 x ULN før studiestart. Terapeutisk antikoagulasjon er tillatt dersom: på en stabil dose lavmolekylært heparin (LMWH) i > 2 uker (14 dager) ved registreringstidspunktet eller på et direkte oralt antikoagulasjonsmiddel (DOAC) i > 2 uker ved registreringstidspunktet.

8. Kvinnelige pasienter i fertil alder (ikke postmenopausale i minst 12 måneder og ikke kirurgisk sterile) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum sensitivitet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) før studiestart. Graviditetstesten må gjentas hvis den utføres > 14 dager før oppstart av studiemedikamentet. 9. Kvinner må ikke amme. 10. Pasienter med en historie med alvorlige psykiatriske sykdommer må bedømmes (av behandlende lege) i stand til å fullt ut forstå den undersøkelsesmessige naturen til studien og risikoene forbundet med behandlingen. 11. Pasienter med behandlede/stabile hjernemetastaser tillates på protokoll dersom de hadde hjernemetastaser som fikk CNS-rettet behandling, som kirurgi eller behandling med strålekirurgi eller gammakniv, uten tilbakefall eller ødem i minst 1 måned (4 uker).

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere mottak av lenvatinib, en c-MET-hemmer, som cabozantinib eller sitravatinib, eller en mTOR-hemmer, som everolimus eller temsirolimus.
2. Pasienter må ikke ha andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene bortsett fra in situ karsinom på noe sted, tilstrekkelig behandlet (uten gjentakelse etter reseksjon eller postradioterapi) karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller aktive ikke- truende andre malignitet som ikke, etter etterforskerens mening, potensielt ville forstyrre pasientens evne til å delta og/eller fullføre denne studien. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til: urotelkreft grad Ta/T1 eller adenokarsinom i prostata behandlet med aktiv overvåking.
3. Pasienter som for tiden mottar kreftbehandlinger eller som har mottatt kreftbehandlinger innen 2 uker (14 dager) fra innmelding til denne studien (inkludert kjemoterapi og målrettet terapi) er ekskludert. Pasienter som har fullført palliativ strålebehandling mer enn 14 dager før første dose lenvatinib pluss everolimus eller cabozantinib er kvalifisert.
4. Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade (skade som krever > 28 dager å helbrede) innen 28 dager etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som krever generell anestesi), eller pasienter som forventes å kreve større operasjoner i løpet av studien.
5. Aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)

6. Immunkompromitterende tilstander, som følger:

   1. Kjent akutt eller kronisk humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon med CD4+ T-celletall < 350 celler/µL. Pasienter med en historie med en AIDS-definerende infeksjon kan inkluderes dersom deres CD4+ T-celletall > 350 celler/µL og ikke har hatt en AIDS-definerende infeksjon innen 12 måneder. Hvis pasienter er på antiretroviral terapi (ART), må den startes minst 4 uker før prøveregistrering og HIV-virusmengden bør være < 400 kopier/ml. Medisininteraksjoner med ART bør screenes før påmelding.
   2. Anamnese med primær immunsvikt
   3. Historie eller allogen transplantasjon
7. Enhver underliggende medisinsk tilstand, som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiemedikamentet farlig eller tilsløre tolkningen av uønskede hendelser, slik som en tilstand forbundet med hyppig diaré, ukontrollert kvalme, oppkast, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon som kan signifikant endre absorpsjonen av lenvatinib, everolimus eller cabozantinib.
8. Pasienter som samtidig får systemisk behandling for nyrecellekreft er ekskludert.
9. Pasienter må ikke planlegges for å motta et annet eksperimentelt medikament under denne studien.

10. Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

    1. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association klasse III eller IV
    2. Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter oppstart av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
    3. Alvorlig nedsatt lungefunksjon som definert som 02 metning som er 88 % eller mindre i hvile på romluft
    4. Ukontrollert diabetes som definert av hemoglobin A1C ≥ 9 %
    5. Systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som ikke er kontrollert (definert som å vise pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring) til tross for passende antibiotika eller annen behandling.

    6. Etablert leversykdom, som skrumplever eller kronisk aktiv hepatitt, som definert her.

       For hepatitt B-virus (HBV), en positiv test med HBV overflateantigen (HBsAg) test. For hepatitt C-virus (HCV) er pasienter med positiv HCV-antistofftest og HCV RNA-positiv ekskludert. Hvis en pasient mottar HCV-kurativ behandling, må de fullføre behandlingen og ha HCV-RNA under deteksjonsnivået. For pasienter med en historie med HCV-infeksjon, er de kvalifisert hvis de har fullført kurativ behandling og har HCV-virusmengde under deteksjonsnivået.

    7. Ukontrollert blodtrykk (systolisk blodtrykk > 140 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 90 mmHg) til tross for optimalisert regime med antihypertensive regimer.
    8. Pasienter som har > 1+ proteinuri ved urinprøvepinnen med mindre et punkturinprotein til kreatinin-forhold er ≤ 1 mg/mg
11. Pasienter må ikke ha andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av lenvatinib, everolimus eller cabozantinib eller som kan påvirke tolkningen av resultatene av studere eller gjøre personen i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
12. Blødning eller trombotiske lidelser eller personer med risiko for alvorlig blødning. Graden av tumorinvasjon/infiltrasjon av blodkar bør vurderes på grunn av risikoen for alvorlig blødning forbundet med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib.
13. Pasienter som ikke kan overholde avtalene som kreves i denne protokollen, må ikke registreres i denne studien.
14. Alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) overfor lenvatinib og/eller noen av dets hjelpestoffer.
15. Pasienter med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 40 %