Ленватиниб с эверолимусом по сравнению с кабозантинибом для лечения второй или третьей линии метастатического почечно-клеточного рака

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным метастатическим/распространенным светлоклеточным ПКР или ПКР со светлоклеточным компонентом, которые ранее получали 1 или 2 линии системного лечения в распространенном или метастатическом состоянии, включая ингибитор контрольной точки PD-1/PD-L1. .
2. Пациенты должны ранее прогрессировать во время или после лечения (в любой момент после завершения предшествующей терапии) по схеме, содержащей PD-1/PD-L1. Пациенты, у которых наблюдалось иммуноопосредованное нежелательное явление, связанное с их режимом, содержащим PD-1/PD-L1, и которые не могут получать дополнительный ингибитор контрольной точки PD-1/PD-L1, допускаются без признаков прогрессирования, если лечащий врач намеревается изменить лечение по стандартному уходу.

3. Согласно RECIST версии 1.1, у пациентов должен быть хотя бы один измеримый очаг заболевания. Это определяется как поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать). Для опухолевых поражений, не относящихся к лимфатическим узлам, они должны быть не менее

   ≥ 10 мм. Для злокачественных поражений лимфатических узлов они должны быть не менее ≥ 15 мм по короткой оси при использовании традиционных методов или ≥ 10 мм при использовании более чувствительных методов, таких как МРТ или спиральная КТ. Если у пациента ранее проводилось облучение маркерных поражений, должны быть признаки прогрессирования после облучения.

4. Статус производительности ECOG ≤ 2
5. Возраст ≥ 18 лет Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга до включения в исследование, как определено ниже: Гемоглобин ≥9 г/дл (лечение разрешено) Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл Тромбоциты ≥75000/мкл Общий билирубинb ≤1,5 ​​мг/дл AST (SGOT) или АЛТ (SGPT) ≤2,5 X ВГН учреждения, за исключением известных метастазов в печень, при которых может быть < 5 x ULN Креатинин C в сыворотке ≤1,5 ​​x ULN (пока пациент не нуждается в диализе) aМожно получить переливание b Для пациентов с Болезнь Жильбера, общий билирубин должен быть ≤ 3 мг/дл (≤ 51,3 мкмоль/л). b Если креатинин не <1,5×ВГН, рассчитать по методу Кокрофта-Голта или стандарту местного учреждения, а CrCl должен быть ≥30 мл/кг/1,73. м2

7. МНО и ПВ ≤ 1,5 x ВГН до включения в исследование. Терапевтическая антикоагулянтная терапия разрешена, если: на стабильной дозе низкомолекулярного гепарина (НМГ) в течение > 2 недель (14 дней) на момент включения или на прямом пероральном антикоагулянте (ПОАК) в течение > 2 недель на момент включения.

8. Пациентки детородного возраста (не находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев и не стерильные хирургическим путем) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) перед включением в исследование. Тест на беременность необходимо повторить, если он был проведен более чем за 14 дней до начала приема исследуемого препарата. 9. Женщины не должны кормить грудью. 10. Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями в анамнезе должны быть оценены (лечащим врачом) как способные полностью понять исследовательский характер исследования и риски, связанные с терапией. 11. Пациенты с пролеченными/стабильными метастазами в головной мозг включаются в протокол, если у них были метастазы в головной мозг, которые получали направленную на ЦНС терапию, такую ​​как хирургическое вмешательство или лечение с помощью радиохирургии или гамма-ножа, без рецидивов или отека в течение как минимум 1 месяца (4 недель).

Критерий исключения:

1. Предварительный прием ленватиниба, ингибитора c-MET, такого как кабозантиниб или ситраватиниб, или ингибитора mTOR, такого как эверолимус или темсиролимус.
2. Пациенты не должны иметь каких-либо других злокачественных новообразований в течение последних 3 лет, за исключением карциномы in situ любой локализации, адекватно пролеченного (без рецидива после резекции или постлучевой терапии) рака шейки матки или базально- или плоскоклеточного рака кожи, или активного не- угрожающее второе злокачественное новообразование, которое, по мнению исследователя, потенциально не помешает пациенту участвовать и/или завершить это исследование. Примеры включают, но не ограничиваются: уротелиальный рак степени Ta/T1 или аденокарциному предстательной железы, лечение которых проводится под активным наблюдением.
3. Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 2 недель (14 дней) после включения в это исследование (включая химиотерапию и таргетную терапию), исключаются. Кроме того, право на участие имеют пациенты, прошедшие паллиативную лучевую терапию более чем за 14 дней до первой дозы ленватиниба в сочетании с эверолимусом или кабозантинибом.
4. Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение (травма, требующая > 28 дней для заживления) в течение 28 дней после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии), или пациенты, которым, как ожидается, потребуется серьезное хирургическое вмешательство в ходе исследования.
5. Активное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)

6. Иммунодефицитные состояния, такие как:

   1. Известная острая или хроническая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с количеством CD4+ T-клеток < 350 клеток/мкл. Пациенты со СПИД-индикаторной инфекцией в анамнезе могут быть включены, если количество CD4+ Т-клеток у них > 350 клеток/мкл и у них не было СПИД-индикаторной инфекции в течение предшествующих 12 месяцев. Если пациенты получают антиретровирусную терапию (АРТ), ее необходимо начинать не менее чем за 4 недели до включения в исследование, а вирусная нагрузка ВИЧ должна быть < 400 копий/мл. Лекарственные взаимодействия с АРТ должны быть проверены до регистрации.
   2. История первичного иммунодефицита
   3. Анамнез или аллогенная трансплантация
7. Любое основное заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например, состояние, связанное с частой диареей, неконтролируемой тошнотой, рвотой, синдромом мальабсорбции или резекцией тонкой кишки, которое может значительно изменяют абсорбцию ленватиниба, эверолимуса или кабозантиниба.
8. Пациенты, получающие любую сопутствующую системную терапию почечно-клеточного рака, исключаются.
9. Пациенты не должны быть запланированы для получения другого экспериментального препарата во время этого исследования.

10. Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

    1. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    2. Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое заболевание сердца
    3. Тяжелое нарушение функции легких, определяемое как сатурация O2, составляющая 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе.
    4. Неконтролируемый диабет, определяемый гемоглобином A1C ≥ 9%
    5. Системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, которая не контролируется (определяется как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения), несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение.

    6. Установленное заболевание печени, такое как цирроз или хронический активный гепатит, как определено здесь.

       Для вируса гепатита В (HBV) положительный тест с использованием теста на поверхностный антиген HBV (HBsAg). Для вируса гепатита С (ВГС) исключаются пациенты с положительным тестом на антитела к ВГС и положительным результатом на РНК ВГС. Если пациент получает лечение от ВГС, он должен завершить терапию и иметь уровень РНК ВГС ниже уровня обнаружения. Пациенты с инфекцией ВГС в анамнезе имеют право на участие, если они завершили лечебную терапию и имеют вирусную нагрузку ВГС ниже уровня обнаружения.

    7. Неконтролируемое артериальное давление (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.) несмотря на оптимизированный режим антигипертензивных схем.
    8. Субъекты, имеющие > 1+ протеинурию при анализе мочи с помощью тест-полоски, за исключением случаев, когда отношение белка к креатинину в разовой моче составляет ≤ 1 мг/мг.
11. У пациентов не должно быть в анамнезе других заболеваний, метаболических нарушений, результатов физикального обследования или результатов клинических лабораторных исследований, дающих обоснованное подозрение на заболевание или состояние, противопоказывающих применение ленватиниба, эверолимуса или кабозантиниба или могущих повлиять на интерпретацию результатов исследования. изучить или подвергнуть субъекта высокому риску осложнений лечения.
12. Кровотечение или тромботические расстройства или субъекты с риском сильного кровотечения. Следует учитывать степень инвазии опухоли/инфильтрации кровеносных сосудов из-за риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после лечения ленватинибом.
13. Любые пациенты, которые не могут соблюдать назначения, требуемые в этом протоколе, не должны быть зарегистрированы в этом исследовании.
14. Тяжелая гиперчувствительность (≥ 3 степени) к ленватинибу и/или любому из его вспомогательных веществ.
15. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40%