Lenvatinib met everolimus versus cabozantinib voor tweedelijns- of derdelijnsbehandeling van gemetastaseerde niercelkanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd/geavanceerd clear-cell RCC, of ​​RCC met een clear-cell-component, die 1 of 2 eerdere systemische behandelingslijnen hebben gekregen in de gevorderde of gemetastaseerde setting, waaronder een PD-1/PD-L1 checkpoint-remmer .
2. Patiënten moeten eerder progressie hebben gemaakt tijdens of na de behandeling (op enig moment na voltooiing van eerdere therapie) met een PD-1/PD-L1-bevattend regime. Patiënten die een immuungemedieerde bijwerking hebben ervaren die verband houdt met hun PD-1/PD-L1-bevattende regime en die geen aanvullende PD-1/PD-L1 checkpoint-remmer kunnen krijgen, zijn toegestaan, zonder bewijs van progressie, als de behandelend arts van plan is te veranderen behandeling per standaard zorg.

3. Patiënten moeten ten minste één meetbare ziekteplaats hebben volgens RECIST versie 1.1. Dit wordt gedefinieerd als een laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter). Voor niet-lymfekliertumorlaesies moeten ze een minimale grootte hebben van

   ≥ 10mm. Voor maligne lymfeklierlaesies moeten ze ten minste ≥ 15 mm in de korte as zijn met conventionele technieken of ≥ 10 mm met meer gevoelige technieken zoals MRI of spiraal CT-scan. Als de patiënt eerder is bestraald op de markerlaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling.

4. ECOG-prestatiestatus ≤ 2
5. Leeftijd ≥ 18 jaar Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, zoals hieronder gedefinieerd: Hemoglobina ≥9 g/dl (behandeling toegestaan) Absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/µL Bloedplaatjes ≥75.000/µL Totaal bilirubineb ≤1,5 ​​mg/dL ASAT (SGOT) of ALAT (SGPT) ≤2,5 X institutionele ULN, behalve bij bekende levermetastase, waarbij <5 x ULN kan zijn SerumcreatinineC ≤1,5 ​​x ULN (zolang de patiënt geen dialyse nodig heeft) aKan transfusie krijgen b Voor patiënten met Bij de ziekte van Gilbert moet de totale bilirubine ≤ 3 mg/dl (≤ 51,3 µmol/l) zijn. b Als creatinine niet <1,5×ULN is, bereken dan met behulp van Cockcroft-Gault-methoden of lokale institutionele standaard en CrCl moet ≥30 ml/kg/1,73 zijn m2

7. INR en PT ≤ 1,5 x ULN voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Therapeutische antistolling is toegestaan ​​indien: op een stabiele dosis laagmoleculaire heparine (LMWH) gedurende > 2 weken (14 dagen) op het moment van inschrijving of op een direct oraal anticoagulans (DOAC) gedurende > 2 weken op het moment van inschrijving.

8. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (niet postmenopauzaal gedurende ten minste 12 maanden en niet chirurgisch steriel) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) voordat ze aan de studie beginnen. Zwangerschapstest moet worden herhaald indien uitgevoerd > 14 dagen vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel. 9. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven. 10. Patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening moeten (door de behandelend arts) in staat worden geacht om het onderzoekskarakter van de studie en de risico's die aan de therapie zijn verbonden, volledig te begrijpen. 11. Patiënten met behandelde/stabiele hersenmetastasen zijn volgens protocol toegestaan ​​als zij hersenmetastasen hadden die CZS-gerichte therapie kregen, zoals een operatie of behandeling met radiochirurgie of Gamma-mes, zonder recidief of oedeem gedurende minimaal 1 maand (4 weken).

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande ontvangst van lenvatinib, een c-MET-remmer, zoals cabozantinib of sitravatinib, of een mTOR-remmer, zoals everolimus of temsirolimus.
2. Patiënten mogen in de afgelopen 3 jaar geen andere maligniteiten hebben gehad, behalve in situ carcinoom van welke plaats dan ook, adequaat behandeld (zonder recidief na resectie of postradiotherapie), carcinoom van de baarmoederhals of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid, of actieve niet- dreigende tweede maligniteit die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om deel te nemen aan en/of het voltooien van dit onderzoek mogelijk niet zou belemmeren. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot: urotheelkanker graad Ta/T1 of adenocarcinoom van de prostaat behandeld met actief toezicht.
3. Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die binnen 2 weken (14 dagen) na inschrijving voor deze studie antikankertherapieën hebben gekregen (inclusief chemotherapie en gerichte therapie), worden uitgesloten. Ook patiënten die meer dan 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis lenvatinib plus everolimus of cabozantinib palliatieve radiotherapie hebben ondergaan, komen in aanmerking.
4. Patiënten die een grote operatie of significant traumatisch letsel hebben ondergaan (letsel dat > 28 dagen nodig heeft om te genezen) binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algemene anesthesie nodig is), of patiënten die naar verwachting in de loop van het onderzoek een grote operatie zullen ondergaan.
5. Actieve inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)

6. Immuuncompromitterende aandoeningen, als volgt:

   1. Bekende acute of chronische infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met CD4+ T-celtelling < 350 cellen/µL. Patiënten met een voorgeschiedenis van een AIDS-definiërende infectie kunnen worden geïncludeerd als hun CD4+ T-celtelling > 350 cellen/µL is en binnen de voorafgaande 12 maanden geen AIDS-definiërende infectie hebben gehad. Als patiënten antiretrovirale therapie (ART) krijgen, moet deze ten minste 4 weken vóór deelname aan het onderzoek worden gestart en moet de HIV-virale belasting < 400 kopieën/ml zijn. Medicatie-interacties met ART moeten voorafgaand aan inschrijving worden gescreend.
   2. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
   3. Geschiedenis of allogene transplantatie
7. Elke onderliggende medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt, zoals een aandoening die gepaard gaat met frequente diarree, ongecontroleerde misselijkheid, braken, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm die kan de absorptie van lenvatinib, everolimus of cabozantinib significant veranderen.
8. Patiënten die gelijktijdig een systemische therapie voor niercelkanker krijgen, zijn uitgesloten.
9. Patiënten mogen tijdens dit onderzoek niet worden ingepland voor een ander experimenteel geneesmiddel.

10. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

    1. Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV
    2. Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte
    3. Ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als 02-verzadiging die 88% of minder is in rust op kamerlucht
    4. Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door een hemoglobine A1C ≥ 9%
    5. Systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering) ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling.

    6. Gevestigde leverziekte, zoals cirrose of chronische actieve hepatitis, zoals hier gedefinieerd.

       Voor hepatitis B-virus (HBV), een positieve test met behulp van de HBV-oppervlakteantigeentest (HBsAg). Voor hepatitis C-virus (HCV) zijn patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest en HCV-RNA-positief uitgesloten. Als een patiënt curatieve behandeling met HCV krijgt, moet hij de therapie afmaken en een HCV-RNA onder het detectieniveau hebben. Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als ze curatieve therapie hebben voltooid en een HCV-virale belasting hebben die onder het detectieniveau ligt.

    7. Ongecontroleerde bloeddruk (systolische bloeddruk > 140 mmHg of diastolische bloeddruk > 90 mmHg) ondanks geoptimaliseerd regime van antihypertensieve regimes.
    8. Personen met > 1+ proteïnurie bij urine-dipsticktesten, tenzij een eiwit-creatinineverhouding in de urine ≤ 1 mg/mg is
11. Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van andere ziekten, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of bevindingen uit klinisch laboratorium die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van lenvatinib, everolimus of cabozantinib of die de interpretatie van de resultaten van de behandeling kunnen beïnvloeden. bestudeer of zorg ervoor dat de proefpersoon een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties.
12. Bloedingen of trombotische aandoeningen of personen die risico lopen op ernstige bloedingen. Er moet rekening worden gehouden met de mate van tumorinvasie/-infiltratie van bloedvaten vanwege het risico op ernstige bloedingen die gepaard gaan met krimp/necrose van de tumor na behandeling met lenvatinib.
13. Patiënten die niet kunnen voldoen aan de in dit protocol vereiste afspraken, mogen niet in dit onderzoek worden opgenomen.
14. Ernstige overgevoeligheid (≥ graad 3) voor lenvatinib en/of een van de hulpstoffen.
15. Patiënten met een linkerventrikelejectiefractie < 40%