Lenvatinib med Everolimus versus Cabozantinib til anden- eller tredjelinjebehandling af metastatisk nyrecellekræft

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk/avanceret klarcellet RCC eller RCC med en klar cellekomponent, som har modtaget 1 eller 2 tidligere linjer med systemisk behandling i avanceret eller metastatisk indstilling, inklusive en PD-1/PD-L1 checkpoint-hæmmer .
2. Patienter skal tidligere have udviklet sig på eller efter behandling (på et hvilket som helst tidspunkt efter at have afsluttet tidligere behandling) med et PD-1/PD-L1-holdigt regime. Patienter, der oplevede en immunmedieret bivirkning relateret til deres PD-1/PD-L1-holdige regime og ikke kan modtage yderligere PD-1/PD-L1 checkpoint-hæmmer, er tilladt, uden tegn på progression, hvis den behandlende læge har til hensigt at ændre behandling pr. standardbehandling.

3. Patienter skal have mindst ét ​​målbart sygdomssted pr. RECIST version 1.1. Dette er defineret som en læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres). For ikke-lymfeknudetumorlæsioner skal de have en minimumsstørrelse på

   ≥ 10 mm. For maligne lymfeknudelæsioner skal de være mindst ≥ 15 mm i kort akse med konventionelle teknikker eller ≥ 10 mm med mere følsomme teknikker såsom MR eller spiral CT-scanning. Hvis patienten tidligere har haft bestråling af markørlæsionen/-erne, skal der være tegn på progression siden strålingen.

4. ECOG ydeevnestatus ≤ 2
5. Alder ≥ 18 år Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion før undersøgelsesstart som defineret nedenfor: Hæmoglobina ≥9 g/dl (behandling tilladt) Absolut neutrofiltal ≥1.000/µL Blodplader ≥75.000/µL Total bilirubin 5 mg/dl AST ≤. (SGOT) eller ALT (SGPT) ≤2,5 X institutionel ULN, undtagen ved kendt levermetastaser, hvor kan være < 5 x ULN Serum CreatininC ≤1,5 ​​x ULN (så længe patienten ikke behøver dialyse) aKan modtage transfusion b Til patienter med Gilberts sygdom, total bilirubin bør ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 µmol/L). b Hvis kreatinin ikke er <1,5×ULN, så beregn ved Cockcroft-Gault-metoder eller lokal institutionel standard, og CrCl skal være ≥30 mL/kg/1,73 m2

7. INR og PT ≤ 1,5 x ULN før studiestart. Terapeutisk antikoagulering er tilladt, hvis: på en stabil dosis af lavmolekylært heparin (LMWH) i > 2 uger (14 dage) på indskrivningstidspunktet eller på et direkte oralt antikoagulant (DOAC) i > 2 uger ved indskrivningstidspunktet.

8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder (ikke postmenopausale i mindst 12 måneder og ikke kirurgisk sterile) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) før studiestart. Graviditetstesten skal gentages, hvis den udføres > 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet. 9. Kvinder må ikke amme. 10. Patienter med en historie med større psykiatrisk sygdom skal bedømmes (af den behandlende læge) i stand til fuldt ud at forstå undersøgelsens karakter af undersøgelsen og de risici, der er forbundet med behandlingen. 11. Patienter med behandlede/stabile hjernemetastaser er tilladt efter protokol, hvis de havde hjernemetastaser, der modtog CNS-rettet behandling, såsom operation eller behandling med strålekirurgi eller gammakniv, uden tilbagefald eller ødem i mindst 1 måned (4 uger).

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående modtagelse af lenvatinib, en c-MET-hæmmer, såsom cabozantinib eller sitravatinib, eller en mTOR-hæmmer, såsom everolimus eller temsirolimus.
2. Patienter må ikke have andre maligniteter inden for de seneste 3 år med undtagelse af in situ carcinom på ethvert sted, tilstrækkeligt behandlet (uden recidiv efter resektion eller postradioterapi) carcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellecarcinomer i huden eller aktive ikke- truende anden malignitet, der efter investigators mening ikke potentielt ville forstyrre patientens evne til at deltage og/eller fuldføre dette forsøg. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til: urothelial cancer grad Ta/T1 eller adenocarcinom i prostata behandlet med aktiv overvågning.
3. Patienter, der i øjeblikket modtager kræftbehandlinger, eller som har modtaget kræftbehandlinger inden for 2 uger (14 dage) fra optagelse i denne undersøgelse (inklusive kemoterapi og målrettet terapi) er udelukket. Også patienter, der har afsluttet palliativ strålebehandling mere end 14 dage før den første dosis lenvatinib plus everolimus eller cabozantinib, er kvalificerede.
4. Patienter, der har haft en større operation eller betydelig traumatisk skade (skade, der kræver > 28 dage at helbrede) inden for 28 dage efter start af undersøgelseslægemidlet, patienter, som ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi), eller patienter, der forventes at skulle have behov for større operation i løbet af undersøgelsen.
5. Aktiv inflammatorisk tarmsygdom (fx Crohns sygdom, colitis ulcerosa)

6. Immunkompromitterende tilstande som følger:

   1. Kendt akut eller kronisk human immundefektvirus (HIV) infektion med CD4+ Tcelletal < 350 celler/µL. Patienter med en historie med en AIDS-definerende infektion kan inkluderes, hvis deres CD4+ T-celletal > 350 celler/µL og ikke har haft en AIDS-definerende infektion inden for de foregående 12 måneder. Hvis patienter er i antiretroviral behandling (ART), skal den påbegyndes mindst 4 uger før forsøgsindskrivning, og HIV-virusmængden skal være < 400 kopier/ml. Medicininteraktioner med ART bør screenes før tilmelding.
   2. Anamnese med primær immundefekt
   3. Historie eller allogen transplantation
7. Enhver underliggende medicinsk tilstand, som efter investigators mening vil gøre administrationen af ​​forsøgslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af ​​uønskede hændelser, såsom en tilstand forbundet med hyppig diarré, ukontrolleret kvalme, opkastning, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion, der kan signifikant ændre absorptionen af ​​lenvatinib, everolimus eller cabozantinib.
8. Patienter, der samtidig får systemisk behandling for nyrecellekræft, er udelukket.
9. Patienter må ikke planlægges til at modtage et andet eksperimentelt lægemiddel, mens de er i denne undersøgelse.

10. Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

    1. Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York Heart Association klasse III eller IV
    2. Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter start af undersøgelseslægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom
    3. Alvorligt nedsat lungefunktion defineret som 02 mætning, der er 88 % eller mindre i hvile på rumluft
    4. Ukontrolleret diabetes som defineret ved en hæmoglobin A1C ≥ 9 %
    5. Systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der ikke er kontrolleret (defineret som at udvise vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden bedring) på trods af passende antibiotika eller anden behandling.

    6. Etableret leversygdom, såsom cirrose eller kronisk aktiv hepatitis, som defineret her.

       For hepatitis B-virus (HBV), en positiv test med HBV overfladeantigen (HBsAg) test. For hepatitis C-virus (HCV) er patienter med en positiv HCV-antistoftest og HCV RNA-positiv udelukket. Hvis en patient modtager HCV-kurativ behandling, skal de fuldføre behandlingen og have HCV-RNA under detektionsniveauet. For patienter med en historie med HCV-infektion er de berettigede, hvis de har afsluttet helbredende behandling og har en HCV-virusbelastning under detektionsniveauet.

    7. Ukontrolleret blodtryk (systolisk blodtryk > 140 mmHg eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg) på trods af optimeret regime med antihypertensive regimer.
    8. Forsøgspersoner med > 1+ proteinuri ved urinstikprøver, medmindre et pleturinprotein til kreatinin-forhold er ≤ 1 mg/mg
11. Patienter må ikke have andre sygdomme, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller kliniske laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af ​​lenvatinib, everolimus eller cabozantinib, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne af studere eller gøre emnet i høj risiko for behandlingskomplikationer.
12. Blødning eller trombotiske lidelser eller personer med risiko for alvorlig blødning. Graden af ​​tumorinvasion/infiltration af blodkar bør overvejes på grund af risikoen for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib.
13. Patienter, der ikke kan overholde de aftaler, der kræves i denne protokol, må ikke optages i denne undersøgelse.
14. Svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for lenvatinib og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
15. Patienter med venstre ventrikel ejektionsfraktion < 40 %