Lenvatinib med Everolimus kontra Cabozantinib för andra linjen eller tredje linjens behandling av metastaserad njurcellscancer

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserande/avancerad klarcells-RCC, eller RCC med en klarcellskomponent, som har fått 1 eller 2 tidigare linjer av systemisk behandling i avancerad eller metastaserande miljö, inklusive en PD-1/PD-L1-kontrollpunktshämmare .
2. Patienterna måste tidigare ha utvecklats på eller efter behandlingen (när som helst efter avslutad tidigare behandling) med en PD-1/PD-L1-innehållande regim. Patienter som upplevde en immunmedierad biverkning relaterad till deras PD-1/PD-L1-innehållande regim och inte kan få ytterligare PD-1/PD-L1-kontrollpunktshämmare tillåts, utan tecken på progression, om den behandlande läkaren avser att ändra behandling per standardvård.

3. Patienter måste ha minst ett mätbart sjukdomsställe per RECIST version 1.1. Detta definieras som en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras). För icke-lymfkörteltumörskador måste de ha en minsta storlek på

   ≥ 10 mm. För maligna lymfkörtelskador måste de vara minst ≥ 15 mm i kortaxel med konventionella tekniker eller ≥ 10 mm med mer känsliga tekniker som MR eller spiral CT-skanning. Om patienten har haft tidigare strålning mot markörskadan/-erna, måste det finnas tecken på progression sedan strålningen.

4. ECOG-prestandastatus ≤ 2
5. Ålder ≥ 18 år Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion innan studiestart enligt definitionen nedan: Hemoglobina ≥9 g/dl (behandling tillåten) Absolut antal neutrofiler ≥1 000/µL Trombocyter ≥75 000/µL Totalt bilirubin ≤1 mg/dl 5 mg/dl. (SGOT) eller ALT (SGPT) ≤2,5 X institutionell ULN, förutom vid känd levermetastas, där kan vara < 5 x ULN Serum CreatinineC ≤1,5 ​​x ULN (så länge som patienten inte behöver dialys) aKan få transfusion b För patienter med Gilberts sjukdom, total bilirubin bör ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 µmol/L). b Om kreatinin inte är <1,5×ULN, beräkna med Cockcroft-Gault-metoder eller lokal institutionell standard och CrCl måste vara ≥30 mL/kg/1,73 m2

7. INR och PT ≤ 1,5 x ULN före studiestart. Terapeutisk antikoagulering är tillåten om: på en stabil dos av lågmolekylärt heparin (LMWH) i > 2 veckor (14 dagar) vid tidpunkten för inskrivningen eller på en direkt oral antikoagulant (DOAC) i > 2 veckor vid tidpunkten för inskrivningen.

8. Kvinnliga patienter i fertil ålder (inte postmenopausala på minst 12 månader och inte kirurgiskt sterila) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) innan studiestart. Graviditetstestet måste upprepas om det utförs > 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. 9. Kvinnor får inte amma. 10. Patienter med en historia av allvarlig psykiatrisk sjukdom måste bedömas (av den behandlande läkaren) kunna till fullo förstå studiens undersökningskaraktär och de risker som är förknippade med behandlingen. 11. Patienter med behandlade/stabila hjärnmetastaser tillåts enligt protokoll om de haft hjärnmetastaser som fått CNS-riktad terapi, såsom operation eller behandling med strålkirurgi eller gammakniv, utan återfall eller ödem under minst 1 månad (4 veckor).

Exklusions kriterier:

1. Tidigare mottagande av lenvatinib, en c-MET-hämmare, såsom cabozantinib eller sitravatinib, eller en mTOR-hämmare, såsom everolimus eller temsirolimus.
2. Patienter får inte ha några andra maligniteter under de senaste 3 åren förutom in situ-karcinom på något ställe, adekvat behandlat (utan återfall efter resektion eller postradioterapi) karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden, eller aktiva icke- hotande andra malignitet som inte, enligt utredarens uppfattning, potentiellt skulle störa patientens förmåga att delta och/eller slutföra denna studie. Exempel inkluderar men är inte begränsade till: urotelial cancer grad Ta/T1 eller adenocarcinom i prostata som behandlas med aktiv övervakning.
3. Patienter som för närvarande får anticancerterapier eller som har fått anticancerterapier inom 2 veckor (14 dagar) från inskrivningen i denna studie (inklusive kemoterapi och riktad terapi) exkluderas. Även patienter som har avslutat palliativ strålbehandling mer än 14 dagar före den första dosen av lenvatinib plus everolimus eller cabozantinib är berättigade.
4. Patienter som genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada (skada som kräver > 28 dagar att läka) inom 28 dagar efter påbörjad studieläkemedel, patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi), eller patienter som förväntas behöva en större operation under studiens gång.
5. Aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)

6. Immunkomprometterande tillstånd, enligt följande:

   1. Känd akut eller kronisk humant immunbristvirus (HIV)-infektion med CD4+ T-cellantal < 350 celler/µL. Patienter med en historia av en AIDS-definierande infektion kan inkluderas om deras CD4+ T-cellantal > 350 celler/µL och inte har haft en AIDS-definierande infektion inom de senaste 12 månaderna. Om patienter går på antiretroviral terapi (ART) måste den påbörjas minst 4 veckor före prövningen och HIV-virusmängden bör vara < 400 kopior/ml. Läkemedelsinteraktioner med ART bör screenas före inskrivning.
   2. Historik av primär immunbrist
   3. Historik eller allogen transplantation
7. Varje underliggande medicinskt tillstånd, som enligt utredarens åsikt kommer att göra administreringen av studieläkemedlet farligt eller dölja tolkningen av biverkningar, såsom ett tillstånd associerat med frekvent diarré, okontrollerat illamående, kräkningar, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion som kan signifikant förändra absorptionen av lenvatinib, everolimus eller cabozantinib.
8. Patienter som får någon samtidig systemisk behandling för njurcellscancer exkluderas.
9. Patienter får inte schemaläggas att få ett annat experimentellt läkemedel under denna studie.

10. Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:

    1. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass III eller IV
    2. Instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader efter start av studieläkemedlet, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
    3. Allvarligt nedsatt lungfunktion definierad som 02-mättnad som är 88 % eller mindre i vila på rumsluft
    4. Okontrollerad diabetes definierad av hemoglobin A1C ≥ 9 %
    5. Systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som inte är kontrollerad (definierad som att uppvisa pågående tecken/symtom relaterade till infektionen och utan förbättring) trots lämplig antibiotika eller annan behandling.

    6. Etablerad leversjukdom, såsom cirros eller kronisk aktiv hepatit, enligt definitionen här.

       För hepatit B-virus (HBV), ett positivt test med HBV-ytantigentest (HBsAg). För hepatit C-virus (HCV) exkluderas patienter med positivt HCV-antikroppstest och HCV RNA-positivt. Om en patient får HCV-kurativ behandling måste de slutföra behandlingen och ha HCV-RNA under detektionsnivån. För patienter med en historia av HCV-infektion är de berättigade om de har avslutat kurativ terapi och har en HCV-viral belastning under detektionsnivån.

    7. Okontrollerat blodtryck (systoliskt blodtryck > 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg) trots optimerad behandling med antihypertensiva kurer.
    8. Försökspersoner som har > 1+ proteinuri vid testning av urinstickan om inte förhållandet mellan protein och kreatinin i punkturin är ≤ 1 mg/mg
11. Patienter får inte ha andra sjukdomar i anamnesen, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av lenvatinib, everolimus eller cabozantinib eller som kan påverka tolkningen av resultaten av studera eller utsätta patienten för hög risk för behandlingskomplikationer.
12. Blödning eller trombotiska störningar eller personer med risk för svår blödning. Graden av tumörinvasion/infiltration av blodkärl bör övervägas på grund av risken för allvarliga blödningar i samband med tumörkrympning/nekros efter behandling med lenvatinib.
13. Alla patienter som inte kan följa de möten som krävs i detta protokoll får inte inkluderas i denna studie.
14. Allvarlig överkänslighet (≥ grad 3) mot lenvatinib och/eller något av dess hjälpämnen.
15. Patienter med vänsterkammars ejektionsfraktion < 40 %