Lenvatinib mit Everolimus im Vergleich zu Cabozantinib zur Zweitlinien- oder Drittlinienbehandlung von metastasiertem Nierenzellkrebs

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem metastasiertem/fortgeschrittenem klarzelligem RCC oder RCC mit einer klarzelligen Komponente, die 1 oder 2 vorherige systemische Behandlungslinien im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erhalten haben, einschließlich eines PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitors .
2. Die Patienten müssen zuvor während oder nach der Behandlung (zu jedem Zeitpunkt nach Abschluss der vorherigen Therapie) mit einem PD-1/PD-L1-haltigen Regime Fortschritte gemacht haben. Patienten, bei denen ein immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit ihrem PD-1/PD-L1-haltigen Regime aufgetreten ist und die keinen zusätzlichen PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitor erhalten können, sind ohne Nachweis einer Progression zugelassen, wenn der behandelnde Arzt einen Wechsel beabsichtigt Behandlung nach Regelversorgung.

3. Patienten müssen mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß RECIST-Version 1.1 aufweisen. Dies ist definiert als eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Bei Nicht-Lymphknoten-Tumorläsionen müssen sie eine Mindestgröße von haben

   ≥ 10 mm. Bei malignen Lymphknotenläsionen müssen sie bei konventionellen Techniken mindestens ≥ 15 mm in der kurzen Achse oder bei empfindlicheren Techniken wie MRT oder Spiral-CT-Scan ≥ 10 mm betragen. Wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Markerläsion(en) erhalten hat, muss eine Progression seit der Bestrahlung nachgewiesen werden.

4. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
5. Alter ≥ 18 Jahre Die Patienten müssen vor Aufnahme in die Studie über eine angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert verfügen: Hämoglobina ≥ 9 g/dl (Behandlung erlaubt) Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/µL Thrombozyten ≥ 75.000/µL Gesamt-Bilirubin b ≤ 1,5 mg/dL AST (SGOT) oder ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Institution, außer bei bekannter Lebermetastase, wobei < 5 x ULN sein kann Serum-Kreatinin C ≤ 1,5 x ULN (solange der Patient keine Dialyse benötigt) a Darf eine Transfusion erhalten b Für Patienten mit Gilbert-Krankheit sollte das Gesamtbilirubin ≤ 3 mg/dl (≤ 51,3 µmol/l) betragen. b Wenn das Kreatinin nicht < 1,5 × ULN ist, dann berechnen Sie es mit Cockcroft-Gault-Methoden oder dem lokalen institutionellen Standard und CrCl muss ≥ 30 ml/kg/1,73 sein m2

7. INR und PT ≤ 1,5 x ULN vor Studieneintritt. Eine therapeutische Antikoagulation ist zulässig, wenn: zum Zeitpunkt der Einschreibung für > 2 Wochen (14 Tage) eine stabile Dosis niedermolekularen Heparins (LMWH) oder zum Zeitpunkt der Einschreibung > 2 Wochen ein direktes orales Antikoagulans (DOAK) eingenommen wird.

8. Patientinnen im gebärfähigen Alter (mindestens 12 Monate nicht postmenopausal und nicht chirurgisch steril) müssen vor Studieneintritt einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) haben. Der Schwangerschaftstest muss wiederholt werden, wenn er > 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation durchgeführt wird. 9. Frauen dürfen nicht stillen. 10. Patienten mit schweren psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte müssen (vom behandelnden Arzt) in der Lage sein, den Untersuchungscharakter der Studie und die mit der Therapie verbundenen Risiken vollständig zu verstehen. 11. Patienten mit behandelten/stabilen Hirnmetastasen sind im Protokoll zugelassen, wenn sie Hirnmetastasen hatten, die eine ZNS-gerichtete Therapie, wie z. B. eine Operation oder Behandlung mit Radiochirurgie oder Gamma-Knife, ohne Rezidiv oder Ödem für mindestens 1 Monat (4 Wochen) erhalten haben.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Einnahme von Lenvatinib, einem c-MET-Inhibitor wie Cabozantinib oder Sitravatinib oder einem mTOR-Inhibitor wie Everolimus oder Temsirolimus.
2. Die Patientinnen dürfen innerhalb der letzten 3 Jahre keine anderen bösartigen Erkrankungen gehabt haben, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen jeglicher Lokalisation, adäquat behandeltem (ohne Rezidiv nach Resektion oder Poststrahlentherapie) Karzinom des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder aktiven nicht- drohende zweite Malignität, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme und/oder zum Abschluss dieser Studie nicht potenziell beeinträchtigen würde. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Urothelkrebs Grad Ta/T1 oder Adenokarzinom der Prostata, die mit aktiver Überwachung behandelt werden.
3. Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die Krebstherapien innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) nach der Aufnahme in diese Studie erhalten haben (einschließlich Chemotherapie und zielgerichteter Therapie), sind ausgeschlossen. Auch Patienten, die eine palliative Strahlentherapie mehr als 14 Tage vor der ersten Dosis von Lenvatinib plus Everolimus oder Cabozantinib abgeschlossen haben, sind geeignet.
4. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments eine größere Operation oder eine signifikante traumatische Verletzung (Verletzung, die > 28 Tage zum Heilen benötigt) hatten, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich), oder Patienten, bei denen im Verlauf der Studie voraussichtlich ein größerer chirurgischer Eingriff erforderlich ist.
5. Aktive entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)

6. Immunschwächende Bedingungen, wie folgt:

   1. Bekannte akute oder chronische Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) mit einer CD4+-T-Zellzahl < 350 Zellen/µl. Patienten mit einer Vorgeschichte einer AIDS-definierenden Infektion können eingeschlossen werden, wenn ihre CD4+-T-Zellzahl > 350 Zellen/µl beträgt und sie innerhalb der letzten 12 Monate keine AIDS-definierende Infektion hatten. Wenn Patienten eine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten, muss diese mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie begonnen werden und die HIV-Viruslast sollte < 400 Kopien/ml betragen. Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und ART sollten vor der Aufnahme untersucht werden.
   2. Geschichte der primären Immunschwäche
   3. Anamnese oder allogene Transplantation
7. Jegliche zugrunde liegende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation unerwünschter Ereignisse verschleiert, wie z die Resorption von Lenvatinib, Everolimus oder Cabozantinib signifikant verändern.
8. Patienten, die gleichzeitig eine systemische Therapie gegen Nierenzellkrebs erhalten, sind ausgeschlossen.
9. Patienten dürfen während dieser Studie nicht für die Verabreichung eines anderen experimentellen Medikaments eingeplant werden.

10. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

    1. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV
    2. Instabile Angina pectoris, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
    3. Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als O2-Sättigung, die in Ruhe bei Raumluft 88 % oder weniger beträgt
    4. Unkontrollierter Diabetes, definiert durch einen Hämoglobin-A1C-Wert ≥ 9 %
    5. Systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion, die trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung nicht unter Kontrolle ist (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung).

    6. Bestehende Lebererkrankung, wie Zirrhose oder chronisch aktive Hepatitis, wie hier definiert.

       Für das Hepatitis-B-Virus (HBV) ein positiver Test mit dem HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test. Für das Hepatitis-C-Virus (HCV) sind Patienten mit einem positiven HCV-Antikörpertest und HCV-RNA-positiv ausgeschlossen. Wenn ein Patient eine kurative HCV-Behandlung erhält, muss er die Therapie abschließen und die HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze haben. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind geeignet, wenn sie eine kurative Therapie abgeschlossen haben und eine HCV-Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze aufweisen.

    7. Unkontrollierter Blutdruck (systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) trotz optimierter antihypertensiver Therapie.
    8. Probanden mit > 1+ Proteinurie beim Urintest mit Teststreifen, es sei denn, das Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis im Spot-Urin beträgt ≤ 1 mg/mg
11. Bei den Patienten dürfen keine anderen Erkrankungen in der Vorgeschichte, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde vorliegen, die den begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand begründen, die die Anwendung von Lenvatinib, Everolimus oder Cabozantinib kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen könnten studieren oder das Subjekt einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen.
12. Blutungen oder thrombotische Störungen oder Patienten mit einem Risiko für schwere Blutungen. Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration von Blutgefäßen sollte wegen des Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose nach einer Behandlung mit Lenvatinib berücksichtigt werden.
13. Alle Patienten, die die in diesem Protokoll vorgeschriebenen Termine nicht einhalten können, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden.
14. Schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Lenvatinib und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
15. Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 40 %