Lenvatinibe com everolimus versus cabozantinibe para tratamento de segunda ou terceira linha de câncer metastático de células renais

Critério de inclusão:

1. Pacientes com RCC metastático/avançado de células claras confirmado histologicamente ou citologicamente, ou RCC com um componente de células claras, que receberam 1 ou 2 linhas anteriores de tratamento sistêmico no cenário avançado ou metastático, incluindo um inibidor de checkpoint PD-1/PD-L1 .
2. Os pacientes devem ter progredido anteriormente durante ou após o tratamento (em qualquer ponto após a conclusão da terapia anterior) com um regime contendo PD-1/PD-L1. Pacientes que experimentaram um evento adverso imunomediado relacionado ao regime contendo PD-1/PD-L1 e não podem receber inibidor adicional do ponto de verificação PD-1/PD-L1 são permitidos, sem evidência de progressão, se o médico assistente pretender mudar tratamento por cuidado padrão.

3. Os pacientes devem ter pelo menos um local mensurável da doença por RECIST versão 1.1. Isso é definido como uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado). Para lesões tumorais não linfonodais, elas devem ter um tamanho mínimo de

   ≥ 10 mm. Para lesões linfonodais malignas, elas devem ter pelo menos ≥ 15 mm no eixo curto com técnicas convencionais ou ≥ 10 mm com técnicas mais sensíveis, como ressonância magnética ou tomografia computadorizada espiral. Se o paciente já teve irradiação anterior para a(s) lesão(ões) marcadora(s), deve haver evidência de progressão desde a irradiação.

4. Status de desempenho ECOG ≤ 2
5. Idade ≥ 18 anos Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula antes de entrar no estudo, conforme definido abaixo: Hemoglobina ≥9 g/dl (tratamento permitido) Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/µL Plaquetas ≥75.000/µL Bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dL AST (SGOT) ou ALT (SGPT) ≤2,5 X LSN institucional, exceto em metástase hepática conhecida, em que pode ser < 5 x LSN Creatinina C sérica ≤1,5 ​​x LSN (desde que o paciente não necessite de diálise) a Pode receber transfusão b Para pacientes com Gilbert, a bilirrubina total deve ser ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 µmol/L). b Se a creatinina não for <1,5 × LSN, calcular pelos métodos Cockcroft-Gault ou padrão institucional local e CrCl deve ser ≥30 mL/kg/1,73 m2

7. INR e PT ≤ 1,5 x LSN antes da entrada no estudo. A anticoagulação terapêutica é permitida se: em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular (HBPM) por > 2 semanas (14 dias) no momento da inscrição ou em um anticoagulante oral direto (DOAC) por > 2 semanas no momento da inscrição.

8. Pacientes do sexo feminino em idade fértil (não pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses e não cirurgicamente estéreis) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) antes de entrar no estudo. O teste de gravidez deve ser repetido se realizado > 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. 9. As mulheres não devem estar amamentando. 10. Pacientes com histórico de doença psiquiátrica grave devem ser julgados (pelo médico assistente) como capazes de entender completamente a natureza investigativa do estudo e os riscos associados à terapia. 11. Pacientes com metástases cerebrais tratadas/estáveis ​​são permitidos no protocolo se tiverem metástases cerebrais que receberam terapia direcionada ao SNC, como cirurgia ou tratamento com radiocirurgia ou faca gama, sem recorrência ou edema por pelo menos 1 mês (4 semanas).

Critério de exclusão:

1. Recebimento prévio de lenvatinibe, um inibidor de c-MET, como cabozantinibe ou sitravatinibe, ou um inibidor de mTOR, como everolimo ou temsirolimo.
2. Os pacientes não devem ter nenhuma outra neoplasia maligna nos últimos 3 anos, exceto carcinoma in situ de qualquer local, carcinoma do colo do útero tratado adequadamente (sem recorrência pós-ressecção ou pós-radioterapia) ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele, ou carcinomas de pele não uma segunda malignidade ameaçadora que, na opinião do investigador, não interferiria potencialmente na capacidade do paciente de participar e/ou concluir este estudo. Exemplos incluem, mas não estão limitados a: câncer urotelial grau Ta/T1 ou adenocarcinoma da próstata tratado com vigilância ativa.
3. Os pacientes que atualmente recebem terapias anticâncer ou que receberam terapias anticâncer dentro de 2 semanas (14 dias) a partir da inclusão neste estudo (incluindo quimioterapia e terapia direcionada) são excluídos. Além disso, os pacientes que concluíram a radioterapia paliativa mais de 14 dias antes da primeira dose de lenvatinibe mais everolimo ou cabozantinibe são elegíveis.
4. Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa (lesão que requer > 28 dias para cicatrizar) dentro de 28 dias após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que se espera que necessitem de cirurgia de grande porte durante o curso do estudo.
5. Doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)

6. Condições imunocomprometidas, como segue:

   1. Infecção aguda ou crônica conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com contagem de células T CD4+ < 350 células/µL. Pacientes com histórico de infecção definidora de AIDS podem ser incluídos se sua contagem de células T CD4+ > 350 células/µL e não tiverem tido uma infecção definidora de AIDS nos últimos 12 meses. Se os pacientes estiverem em terapia antirretroviral (ART), ela deve ser iniciada pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo e a carga viral do HIV deve ser < 400 cópias/mL. As interações medicamentosas com o TARV devem ser rastreadas antes da inscrição.
   2. História de imunodeficiência primária
   3. Histórico ou transplante alogênico
7. Qualquer condição médica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração do medicamento em estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação de eventos adversos, como uma condição associada a diarreia frequente, náuseas descontroladas, vômitos, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado que pode alterar significativamente a absorção de lenvatinib, everolimus ou cabozantinib.
8. Os pacientes que recebem qualquer terapia sistêmica concomitante para câncer de células renais são excluídos.
9. Os pacientes não devem ser agendados para receber outro medicamento experimental durante este estudo.

10. Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de classe III ou IV da New York Heart Association
    2. Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave descontrolada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
    3. Função pulmonar gravemente prejudicada, definida como 02 saturação que é de 88% ou menos em repouso em ar ambiente
    4. Diabetes não controlado, definido por hemoglobina A1C ≥ 9%
    5. Infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que não é controlada (definida como a exibição de sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção e sem melhora) apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento.

    6. Doença hepática estabelecida, como cirrose ou hepatite crônica ativa, conforme definido aqui.

       Para o vírus da hepatite B (HBV), um teste positivo usando o teste do antígeno de superfície do HBV (HBsAg). Para o vírus da hepatite C (HCV), os pacientes com teste de anticorpo HCV positivo e HCV RNA positivo são excluídos. Se um paciente estiver recebendo tratamento curativo para o VHC, ele deve completar a terapia e ter o RNA do VHC abaixo do nível de detecção. Para pacientes com histórico de infecção por HCV, eles são elegíveis se tiverem concluído a terapia curativa e tiverem carga viral de HCV abaixo do nível de detecção.

    7. Pressão arterial não controlada (pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg) apesar de esquema otimizado de regimes anti-hipertensivos.
    8. Indivíduos com proteinúria > 1+ no teste de fita reagente na urina, a menos que uma relação spot de proteína para creatinina na urina seja ≤ 1 mg/mg
11. Os pacientes não devem ter histórico de outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que dê suspeita razoável de doença ou condição que contraindique o uso de lenvatinibe, everolimo ou cabozantinibe ou que possa afetar a interpretação dos resultados do exame estudar ou tornar o sujeito em alto risco de complicações do tratamento.
12. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou indivíduos em risco de hemorragia grave. O grau de invasão tumoral/infiltração dos vasos sanguíneos deve ser considerado devido ao risco de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após o tratamento com lenvatinibe.
13. Quaisquer pacientes que não cumpram as consultas exigidas neste protocolo não devem ser incluídos neste estudo.
14. Hipersensibilidade grave (≥ grau 3) ao lenvatinib e/ou a qualquer um dos seus excipientes.
15. Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40%