在中等强度 ICS/LABA 上不受控制的成人哮喘中升级到中等强度三联疗法与高强度 ICS/LABA (MiSTIC)

纳入标准：

1. 知情同意：在任何研究相关程序之前获得受试者的书面知情同意；
2. 性别和年龄：年龄≥18岁且≤75岁的男性或女性受试者；
3. 哮喘诊断：根据 GINA 推荐（方框 1-2，GINA 报告 2021），有记录的永久性哮喘诊断至少 1 年，并且诊断年龄在受试者 40 岁之前；
4. 稳定的哮喘治疗：使用中等剂量吸入皮质类固醇 (ICS) 进行稳定治疗（超细 BDP 每日剂量 > 200 且≤400 µg 或估计的临床可比剂量，如 GINA 2021 方框 3-6 所述）加上长效 ß2-激动剂 (LABA)（福莫特罗 24 µg 或沙美特罗 100 µg 或维兰特罗 25 µg 或临床上与其他药物具有可比性的其他批准剂量的 LABA）至少在筛选前 4 周；
5. 肺功能：支气管扩张剂前 FEV1 < 预测正常值的 80%，在支气管扩张剂适当清除后，在筛选和随机访视时；
6. 支气管收缩的可逆性：在吸入 400 µg 沙丁胺醇 pMDI 后 30 分钟内，FEV1 明显增加 > 12% 和 > 200 mL（根据 ATS/ERS 指南）；
7. 在筛选时吸入 400 µg 沙丁胺醇 pMDI 后 30 分钟内支气管扩张剂后 FEV1/FVC 比率≥ 0.5（基于 ATS/ERS 指南）；
8. 哮喘控制不佳：根据哮喘控制问卷© (ACQ-7) 在筛选和随机分组时评分≥ 1.5 的哮喘控制不佳或未控制的证据；
9. 恶化史：在筛查前的最后 3 年内，有记录的一次或多次哮喘恶化史需要全身性皮质类固醇治疗或急诊就诊或住院治疗；

10. 合作态度与能力：

    • 正确使用 pMDI 吸入器；
    • 执行所有与试验相关的程序，包括技术上可接受的肺功能测试；
    • 正确使用 e-Diary/e-Peak 流量计和家用肺活量计。

11. 女性受试者：

    A。符合以下标准之一的育龄妇女 (WOCBP)： i.具有生育能力的男性伴侣的 WOCBP：他们和/或他们的伴侣必须愿意从签署知情同意书到后续电话或 ii. 使用高效的节育方法。 与不育男性伴侣的 WOCBP（在这种情况下不需要避孕）。

或者 b。 无生育能力的女性患者被定义为生理上无法怀孕（即 绝经后或永久不育。 输卵管结扎或部分手术干预是不可接受的。 如果需要，根据研究者的要求，绝经后状态可以通过促卵泡激素水平（根据当地实验室范围）来确认。

排除标准：

1. 妊娠或哺乳期妇女，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，并通过妊娠试验阳性（筛选访视时进行的血清妊娠试验和随机分组前进行的尿妊娠试验）确认;
2. 随机分组时对研究药物和电子日记的磨合依从性 < 50%；
3. “有风险”哮喘病史：近乎致命的哮喘病史或过去在重症监护病房因哮喘病住院的病史，根据研究者的判断，这可能会使受试者处于不适当的风险中；

4. 近期恶化：在筛选访视前 4 周内或磨合期住院、急诊室入院或使用全身性皮质类固醇治疗哮喘恶化；

   注意：在磨合期间出现恶化的受试者可能会在恢复后至少 4 周内重新筛查一次。

5. 非永久性哮喘：运动诱发的季节性哮喘（作为唯一与哮喘相关的诊断），不需要每天服用哮喘控制药物；
6. 在筛选前的 4 周内使用全身性皮质类固醇药物或在 12 周内缓慢释放皮质类固醇的受试者；
7. 需要使用生物制剂的哮喘：接受可注射生物药物（如单克隆抗体）治疗哮喘的受试者；
8. 除哮喘以外的呼吸系统疾病：患有除哮喘以外的已知呼吸系统疾病的受试者。 这可以包括但不限于：当前指南定义的 COPD 诊断（例如 GOLD 报告），已知 α1-抗胰蛋白酶缺乏症、活动性肺结核、支气管扩张、结节病、肺纤维化、肺动脉高压和间质性肺病；
9. 肺癌或肺癌病史：积极诊断为肺癌或有肺癌病史的受试者；
10. 肺切除术：有肺容积切除史的受试者；
11. 呼吸道感染：筛选前4周内或磨合期有呼吸道感染的受试者；注意：在磨合期间经历呼吸道感染的受试者可能会在康复后至少 4 周内重新筛查一次。
12. 吸烟状况：吸烟史≥10包年（包年=每天吸烟包数乘以年数）的当前吸烟者或戒烟者。 戒烟者必须已戒烟 ≥ 1 年（电子烟≥ 6 个月）。
13. 癌症或癌症病史（肺癌除外）：患有活动性癌症或具有少于 5 年无病生存时间的癌症病史的受试者（无论是否有局部复发或转移的证据）。 局限性癌（例如 基底细胞癌，经过充分治疗的宫颈原位癌，……）是可以接受的；
14. 心血管疾病：根据研究者的判断，具有临床意义 (CS) 心血管疾病的受试者，例如但不限于：充血性心力衰竭（NYHA IV 级）、筛选前最后一年的不稳定或急性缺血性心脏病、在筛选前的最后 6 个月内诊断出持续性和非持续性心律失常（持续意味着持续超过 30 秒或仅通过外部作用结束，或导致血液动力学崩溃；非持续意味着 > 3 次心跳 < 30 秒，和或自发结束和/或无症状），高度冲动传导阻滞（> 2 型房室传导阻滞），持续、长期或阵发性心房颤动 (AF)；注意：患有永久性房颤（筛查前至少 6 个月）且静息心室率 < 100/分钟的受试者，采用心率控制策略（即 选择性β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、起搏器放置、地高辛或消融治疗）可考虑入组；
15. ECG 标准：研究者认为会影响疗效或安全性评估或使受试者处于危险之中的任何异常且具有临床意义的 12 导联 ECG。
16. ECG QTcF：筛选时 Fridericia 校正 QT 间期 (QTcF) >450 毫秒的男性受试者和 QTcF >470 毫秒的女性受试者不符合条件（不适用于患有永久性心房颤动的受试者和装有起搏器的受试者）；
17. 具有窄角型青光眼、症状性前列腺肥大、尿潴留膀胱颈梗阻病史或当前诊断的受试者，研究者认为这些受试者会阻止使用抗胆碱能药物；注：治疗稳定的良性前列腺增生受试者可考虑纳入。
18. CNS 疾病：根据研究者的意见，受试者有症状或重大神经系统疾病史，例如但不限于短暂性脑缺血发作 (TIA)、中风、癫痫发作或行为障碍；
19. 其他医疗条件：受试者患有其他严重的急性或慢性医疗或恶性肿瘤或精神疾病或临床上显着的实验室异常，表明存在重大或不稳定的伴随疾病，根据研究者的判断，可能会使受试者处于不适当的风险或可能损害结果或研究的解释；
20. 其他并发疾病：既往或当前有无法控制的并发疾病证据的受试者，例如但不限于甲状腺功能亢进症、糖尿病或其他内分泌疾病；血液病；自身免疫性疾病（例如 类风湿性关节炎）、胃肠道疾病（例如，消化性溃疡控制不佳，GERD）、严重的肾脏和肝脏损害或其他疾病或病症，根据研究者的判断，这些疾病或病症可能会使受试者处于不适当的风险或可能危及受试者的健康研究结果或解释；
21. 肝病：根据研究者的意见，患有严重肝炎、慢性活动性肝炎或未控制的慢性肝病证据的受试者；
22. 疫苗接种：筛选前2周内或磨合期间接受疫苗接种的受试者；
23. 精神上或法律上无行为能力的受试者，或因官方或司法命令而被安置在机构中的受试者；
24. IMP 的禁忌症：IMP 的禁忌症构成排除标准。 对于警告，资格将由研究者判断；
25. 酒精/药物滥用：研究开始前两年内有酒精或药物滥用史的受试者；
26. 超敏反应：已知对 ß2-激动剂、ICS、抗胆碱能药或推进气体/赋形剂治疗有不耐受/超敏反应或禁忌症的受试者。 对于警告/使用注意事项，资格将由研究者判断；
27. 手术：受试者在筛选访视前 3 个月内进行过大手术或在试验期间计划进行手术；
28. 接受非保钾利尿剂治疗的受试者（除非以固定剂量组合 [FDC] 与保钾药物给药或在筛选前改为保钾）、非选择性 β 阻滞剂、奎尼丁、奎尼丁类抗心律失常药或任何药物具有校正的 QT 间期 (QTc) 延长潜力或 QTc 延长史；
29. 接受单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 和三环类抗抑郁药治疗的受试者；
30. 根据研究者的意见接受任何可能干扰研究药物的治疗的受试者；
31. 参与研究性试验：受试者在筛选访视前的 2 个月或六个半衰期（以较长者为准）内接受过研究性药物，或先前已在该试验中被随机分配，或目前正在参加另一项临床试验；
32. 记录在案的 COVID-19 诊断或其并发症在筛选前 14 天内尚未解决。