Step-up til medium styrke triple terapi vs høj styrke ICS/LABA hos voksne astmatikere ukontrolleret på medium styrke ICS/LABA (MiSTIC)

Inklusionskriterier:

1. Informeret samtykke: Forsøgspersonens skriftlige informerede samtykke opnået forud for undersøgelsesrelaterede procedurer;
2. Køn og alder: Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen ≥ 18 og ≤ 75 år;
3. Diagnose af astma: En dokumenteret diagnose af permanent astma i mindst 1 år i henhold til GINA anbefalinger (boks 1-2, GINA rapport 2021), og med diagnose før forsøgspersonens alder af 40 år;
4. Stabil astmabehandling: en stabil behandling med medium dosis af inhalerede kortikosteroider (ICS) (ekstrafin BDP daglig dosis > 200 og ≤400 µg eller estimeret klinisk sammenlignelig dosis, som beskrevet i GINA 2021 boks 3-6) plus en langtidsvirkende ß2- agonist (LABA) (formoterol 24 µg eller salmeterol 100 µg eller vilanterol 25 µg eller anden godkendt dosis af LABA som klinisk sammenlignelig med de andre) i mindst 4 uger før screening;
5. Lungefunktion: En præbronkodilatator FEV1 < 80 % af den forudsagte normale værdi, efter passende udvaskning fra bronkodilatatorer, ved screening og randomiseringsbesøg;
6. Reversibilitet af bronkokonstriktion: En påvist stigning i FEV1 > 12 % og > 200 ml over baseline inden for 30 minutter efter inhalering af 400 µg salbutamol pMDI (baseret på ATS/ERS retningslinjer);
7. Et post-bronkodilatator FEV1/FVC-forhold ≥ 0,5 inden for 30 minutter efter inhalering af 400 µg salbutamol pMDI ved screening (baseret på ATS/ERS-retningslinjer);
8. Dårlig astmakontrol: Evidens for dårligt kontrolleret eller ukontrolleret astma baseret på et astmakontrolspørgeskema© (ACQ-7) score ≥ 1,5 ved screening og ved randomisering;
9. Anamnese med eksacerbationer: En dokumenteret anamnese med en eller flere astma-eksacerbationer, der kræver behandling med systemiske kortikosteroider eller akutmodtagelsesbesøg eller hospitalsindlæggelse inden for de sidste 3 år forud for screening;

10. En samarbejdsorienteret holdning og evne:

    • at bruge pMDI-inhalatorerne korrekt;
    • at udføre alle forsøgsrelaterede procedurer, herunder teknisk acceptable lungefunktionstests;
    • for at bruge e-Diary/e-Peak flowmåleren og hjemmespirometrienheden korrekt.

11. Kvindelige emner:

    en. Woman of Childbearing Potential (WOCBP), der opfylder et af følgende kriterier: i. WOCBP med fertile mandlige partnere: de og/eller deres partner skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra underskrivelsen af ​​det informerede samtykke og indtil opfølgningsopkaldet eller ii. WOCBP med ikke-fertile mandlige partnere (prævention er ikke påkrævet i dette tilfælde).

eller b. Kvindelig patient i ikke-fertil alder defineret som fysiologisk ude af stand til at blive gravid (dvs. postmenopausal eller permanent steril. Tubal ligering eller partielle kirurgiske indgreb er ikke acceptable. Hvis det er indiceret, kan postmenopausal status ifølge undersøgelsens anmodning bekræftes af follikelstimulerende hormonniveauer (i henhold til lokale laboratorieintervaller).

Ekskluderingskriterier:

1. Gravid eller ammende kvinde, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil ophør af graviditeten, bekræftet af en positiv graviditetstest (serumgraviditetstest, der skal udføres ved screeningbesøg og uringraviditetstest, der skal udføres før randomisering) ;
2. Run-in compliance til undersøgelse af lægemiddel og e-dagbogsfuldførelse < 50 % ved randomisering;
3. Anamnese med "udsat" astma: Anamnese med næsten dødelig astma eller tidligere hospitalsindlæggelse for astma på intensiv afdeling, som efter investigatorens vurdering kan bringe forsøgspersonen i unødig risiko;

4. Nylig eksacerbation: hospitalsindlæggelse, skadestueindlæggelse eller brug af systemiske kortikosteroider til astmaforværring i de 4 uger før screeningsbesøget eller i indkøringsperioden;

   Bemærk: Forsøgspersoner, der oplever en eksacerbation i løbet af indkøringsperioden, kan screenes igen én gang, mindst 4 uger efter bedring.

5. Ikke-permanent astma: træningsinduceret, sæsonbestemt astma (som den eneste astma-relaterede diagnose), der ikke kræver daglig astmakontrolmedicin;
6. Forsøgspersoner, der bruger systemisk kortikosteroidmedicin i de 4 uger eller langsom frigivelse af kortikosteroider i de 12 uger før screening;
7. Astma, der kræver brug af biologiske lægemidler: Personer, der modtager astmabehandling med et injicerbart biologisk lægemiddel, såsom monoklonale antistoffer;
8. Anden luftvejslidelser end astma: Personer med andre kendte luftvejslidelser end astma. Dette kan omfatte, men er ikke begrænset til: diagnose af KOL som defineret af de nuværende retningslinjer (f. GOLD Report), kendt α1-antitrypsin-mangel, aktiv tuberkulose, bronkiektasi, sarkoidose, lungefibrose, pulmonal hypertension og interstitiel lungesygdom;
9. Lungekræft eller historie med lungekræft: Personer med en aktiv diagnose af lungekræft eller en historie med lungekræft;
10. Lungeresektion: Personer med en historie med lungevolumenresektion;
11. Luftvejsinfektion: Personer med luftvejsinfektion inden for 4 uger før screening eller under indkøringsperioden; Bemærk: Forsøgspersoner, der oplever en luftvejsinfektion i løbet af indkøringsperioden, kan genscreenes én gang, mindst 4 uger efter bedring.
12. Rygestatus: Nuværende ryger eller tidligere ryger med en rygehistorie på ≥ 10 pakkeår (pakkeår = antallet af cigaretpakker pr. dag gange antallet af år). Eksrygere skal have holdt op med at ryge i ≥ 1 år (≥ 6 måneder for e-cigaretter).
13. Kræft eller kræft i anamnesen (bortset fra lunge): Personer med aktiv kræft eller en kræfthistorie med mindre end 5 års sygdomsfri overlevelsestid (uanset om der er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser). Lokaliseret karcinom (f. basalcellecarcinom, in situ carcinom i livmoderhalsen behandlet tilstrækkeligt, …) er acceptabelt;
14. Hjerte-kar-sygdomme: Forsøgspersoner, der har klinisk signifikant (CS) kardiovaskulær tilstand ifølge Investigators vurdering, såsom, men ikke begrænset til: kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse IV), ustabil eller akut iskæmisk hjertesygdom inden for det sidste år forud for screening, historie med vedvarende og ikke-vedvarende hjertearytmier diagnosticeret i de sidste 6 måneder forud for screening (vedvarende betød, at varede mere end 30 sekunder eller kun sluttede med ekstern påvirkning, eller førte til hæmodynamisk kollaps; ikke-vedvarende betyder > 3 slag < 30 sekunder, og eller ender spontant og eller asymptomatisk), høj grad af impulsledningsblokke (> 2. grads atrioventrikulær blok type 2), vedvarende, langvarig eller paroxysmal atrieflimren (AF); Bemærk: Personer med permanent AF (i mindst 6 måneder forud for screening) med en hvileventrikulær frekvens < 100/min, kontrolleret med en frekvenskontrolstrategi (dvs. selektiv β-blokker, calciumkanalblokker, pacemakerplacering, digoxin eller ablationsterapi) kan overvejes til tilmelding;
15. EKG-kriterier: Ethvert unormalt og klinisk signifikant 12-aflednings-EKG, som efter investigatorens mening vil påvirke effektiviteten eller sikkerhedsevalueringen eller bringe forsøgspersonerne i fare.
16. EKG QTcF: Mandlige forsøgspersoner med Fridericias korrigerede QT-interval (QTcF) >450 msek og kvindelige forsøgspersoner med QTcF >470 msek ved screening er ikke kvalificerede (gælder ikke for forsøgspersoner med permanent atrieflimren og for forsøgspersoner med pacemaker);
17. Forsøgspersoner med en sygehistorie eller aktuel diagnose af snævervinklet glaukom, symptomatisk prostatahypertrofi, urinretention blærehalsobstruktion, der efter investigatorens mening ville forhindre brug af antikolinerge midler; Bemærk: Personer med godartet prostatahyperplasi, som er stabile under behandling, kan overvejes til inklusion.
18. CNS-lidelser: Personer med en anamnese med symptomer eller signifikant neurologisk sygdom, såsom, men ikke begrænset til, forbigående iskæmisk anfald (TIA), slagtilfælde, anfaldsforstyrrelser eller adfærdsforstyrrelser i henhold til efterforskerens udtalelse;
19. Andre medicinske tilstande: Forsøgspersoner med anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller malignitet eller psykiatrisk tilstand eller klinisk signifikante laboratorieabnormiteter, der indikerer en signifikant eller ustabil samtidig sygdom, som efter investigatorens vurdering kan bringe forsøgspersonen i unødig risiko eller potentielt kompromittere resultaterne eller fortolkning af undersøgelsen;
20. Andre samtidige sygdomme: Forsøgspersoner med historisk eller aktuel evidens for ukontrolleret samtidig sygdom, såsom, men ikke begrænset til, hyperthyroidisme, diabetes mellitus eller anden endokrin sygdom; hæmatologisk sygdom; autoimmune lidelser (f. rheumatoid arthritis, ), gastrointestinale lidelser (f.eks. dårligt kontrolleret mavesår, GERD), signifikant nedsat nyre- og leverfunktion eller anden sygdom eller tilstand, der efter investigatorens vurdering kan bringe forsøgspersonen i unødig risiko eller potentielt kompromittere resultater eller fortolkning af undersøgelsen;
21. Leversygdomme: Personer med svær hepatitis, kronisk aktiv hepatitis eller tegn på ukontrolleret kronisk leversygdom ifølge investigators udtalelse;
22. Vaccination: Forsøgspersoner, der modtager en vaccination inden for 2 uger før screening eller under indkøring;
23. Emner, der er mentalt eller juridisk uarbejdsdygtige, eller emner, der er indkvarteret i en institution som følge af en officiel eller retslig kendelse;
24. Kontraindikationer til IMP'er: Kontraindikationer til IMP'er udgør et udelukkelseskriterium. For advarsler vil berettigelse blive bedømt af investigator;
25. Alkohol-/stofmisbrug: Forsøgspersoner med en historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for to år før starten af ​​undersøgelsen;
26. Overfølsomhed: Personer med kendt intolerance/overfølsomhed eller kontraindikation for behandling med ß2-agonister, ICS, antikolinergika eller drivgasser/hjælpestoffer. For advarsler/forsigtighedsregler for brug, vil berettigelse blive bedømt af investigator;
27. Kirurgi: Personer med større operation i de 3 måneder forud for screeningsbesøg eller planlagt operation under forsøget;
28. Forsøgspersoner behandlet med ikke-kaliumbesparende diuretika (medmindre de administreres som en fast dosiskombination [FDC] med et kaliumbesparende lægemiddel eller ændret til kaliumbesparende før screeningen), ikke-selektive betablokerende lægemidler, quinidin, quinidin-lignende antiarytmika eller anden medicin med et korrigeret QT-interval (QTc) forlængelsespotentiale eller en historie med QTc-forlængelse;
29. Forsøgspersoner behandlet med monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) og tricykliske antidepressiva;
30. Forsøgspersoner, der modtager en hvilken som helst terapi, der kunne interferere med undersøgelseslægemidlerne ifølge Investigators udtalelse;
31. Deltagelse i forsøgsstudie: Forsøgspersoner, der har modtaget et forsøgslægemiddel inden for 2 måneder eller seks halveringstider (alt efter hvad der er størst) før screeningsbesøget, eller som tidligere er blevet randomiseret i dette forsøg, eller som i øjeblikket deltager i et andet klinisk forsøg;
32. Dokumenteret COVID-19-diagnose eller dens komplikation, som ikke er løst inden for 14 dage før screening.