Paso a terapia triple de potencia media frente a ICS/LABA de alta potencia en adultos asmáticos no controlados con ICS/LABA de potencia media (MiSTIC)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado: el consentimiento informado por escrito del sujeto obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio;
2. Género y edad: Sujetos masculinos o femeninos de ≥ 18 y ≤ 75 años;
3. Diagnóstico de asma: un diagnóstico documentado de asma permanente durante al menos 1 año según las recomendaciones de GINA (Cuadro 1-2, informe GINA 2021), y con diagnóstico antes de los 40 años de edad del sujeto;
4. Terapia estable para el asma: un tratamiento estable con dosis media de corticosteroides inhalados (ICS) (dosis diaria extrafina de BDP > 200 y ≤ 400 µg o dosis estimada clínicamente comparable, como se describe en el recuadro 3-6 de GINA 2021) más un ß2- de acción prolongada. agonista (LABA) (formoterol 24 µg o salmeterol 100 µg o vilanterol 25 µg u otra dosis aprobada de LABA clínicamente comparable a las demás) durante al menos 4 semanas antes de la selección;
5. Función pulmonar: un VEF1 anterior al broncodilatador < 80 % del valor normal previsto, después del lavado adecuado de los broncodilatadores, en las visitas de selección y aleatorización;
6. Reversibilidad de la broncoconstricción: un aumento demostrado en el FEV1 > 12 % y > 200 ml sobre el valor inicial dentro de los 30 minutos posteriores a la inhalación de 400 µg de salbutamol pMDI (según las pautas de ATS/ERS);
7. Una relación FEV1/FVC posterior al broncodilatador ≥ 0,5 dentro de los 30 minutos posteriores a la inhalación de 400 µg de salbutamol pMDI en la selección (según las pautas de ATS/ERS);
8. Control deficiente del asma: Evidencia de asma mal controlada o no controlada según una puntuación ≥ 1,5 del Asthma Control Questionnaire© (ACQ-7) en la selección y en la aleatorización;
9. Historial de exacerbaciones: un historial documentado de una o más exacerbaciones de asma que requieran tratamiento con corticosteroides sistémicos o una visita al departamento de emergencias o una hospitalización en los últimos 3 años antes de la selección;

10. Actitud y capacidad de cooperación:

    • utilizar correctamente los inhaladores pMDI;
    • realizar todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluidas las pruebas de función pulmonar técnicamente aceptables;
    • para usar correctamente el medidor de flujo e-Diary/e-Peak y el dispositivo de espirometría en el hogar.

11. Sujetos femeninos:

    a. Mujer en edad fértil (WOCBP) que cumple uno de los siguientes criterios: i. WOCBP con parejas masculinas fértiles: ellas y/o su pareja deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo desde la firma del consentimiento informado y hasta la llamada de seguimiento o ii. WOCBP con parejas masculinas no fértiles (no se requiere anticoncepción en este caso).

o b. Paciente mujer en edad fértil definida como fisiológicamente incapaz de quedar embarazada (es decir, posmenopáusicas o permanentemente estériles. La ligadura de trompas o las intervenciones quirúrgicas parciales no son aceptables. Si está indicado, según la solicitud del investigador, el estado posmenopáusico puede confirmarse mediante los niveles de la hormona estimulante del folículo (según los rangos del laboratorio local).

Criterio de exclusión:

1. Mujer embarazada o lactante donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de embarazo positiva (prueba de embarazo en suero que se realizará en la visita de selección y prueba de embarazo en orina que se realizará antes de la aleatorización) ;
2. Cumplimiento inicial del fármaco del estudio y finalización del diario electrónico < 50 % en la aleatorización;
3. Historial de asma "en riesgo": Historial de asma casi fatal o de una hospitalización anterior por asma en la unidad de cuidados intensivos que, a juicio del investigador, puede poner al sujeto en un riesgo indebido;

4. Exacerbación reciente: hospitalización, ingreso en la sala de emergencias o uso de corticosteroides sistémicos para una exacerbación del asma en las 4 semanas previas a la visita de selección o durante el período de preinclusión;

   Nota: Los sujetos que experimenten una exacerbación durante el período de preinclusión pueden volver a examinarse una vez, al menos 4 semanas después de la recuperación.

5. Asma no permanente: asma estacional inducida por el ejercicio (como el único diagnóstico relacionado con el asma) que no requiere medicamentos diarios para el control del asma;
6. Sujetos que usaron corticosteroides sistémicos en las 4 semanas o corticosteroides de liberación lenta en las 12 semanas anteriores a la selección;
7. Asma que requiere el uso de productos biológicos: Sujetos que reciben tratamiento para el asma con un fármaco biológico inyectable, como anticuerpos monoclonales;
8. Trastornos respiratorios distintos del asma: Sujetos con trastornos respiratorios conocidos distintos del asma. Esto puede incluir, pero no se limita a: diagnóstico de EPOC según lo definido por las directrices actuales (p. Informe GOLD), deficiencia conocida de α1-antitripsina, tuberculosis activa, bronquiectasias, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar y enfermedad pulmonar intersticial;
9. Cáncer de pulmón o antecedentes de cáncer de pulmón: Sujetos con un diagnóstico activo de cáncer de pulmón o antecedentes de cáncer de pulmón;
10. Resección pulmonar: Sujetos con antecedentes de resección de volumen pulmonar;
11. Infección del tracto respiratorio: Sujetos con infección del tracto respiratorio dentro de las 4 semanas anteriores a la selección o durante el período de preinclusión; Nota: Los sujetos que experimenten una infección del tracto respiratorio durante el período de preinclusión pueden volver a examinarse una vez, al menos 4 semanas después de la recuperación.
12. Tabaquismo: Fumador actual o exfumador con antecedentes de tabaquismo de ≥ 10 paquetes-año (paquetes-año = el número de paquetes de cigarrillos por día multiplicado por el número de años). Los ex fumadores deben haber dejado de fumar durante ≥ 1 año (≥ 6 meses para cigarrillos electrónicos).
13. Cáncer o antecedentes de cáncer (que no sea de pulmón): Sujetos con cáncer activo o antecedentes de cáncer con menos de 5 años de tiempo de supervivencia libre de enfermedad (ya sea que haya o no evidencia de recurrencia local o metástasis). Carcinoma localizado (p. carcinoma de células basales, carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, …) es aceptable;
14. Enfermedades cardiovasculares: Sujetos que tienen una afección cardiovascular clínicamente significativa (CS) según el criterio del investigador, como, entre otros: insuficiencia cardíaca congestiva (clase IV de la NYHA), enfermedad cardíaca isquémica aguda o inestable en el último año anterior a la selección, antecedentes de arritmias cardíacas sostenidas y no sostenidas diagnosticadas en los últimos 6 meses antes de la selección (sostenidas significan que duran más de 30 segundos o terminan solo con una acción externa, o conducen a colapso hemodinámico; no sostenidas significan > 3 latidos < 30 segundos, y/o que finaliza espontáneamente y/o es asintomático), bloqueos de conducción de impulsos de alto grado (> bloqueo auriculoventricular tipo 2 de segundo grado), fibrilación auricular (FA) persistente, de larga evolución o paroxística; Nota: Sujetos con FA permanente (durante al menos 6 meses antes de la selección) con una frecuencia ventricular en reposo < 100/min, controlada con una estrategia de control de frecuencia (es decir, bloqueadores β selectivos, bloqueadores de los canales de calcio, colocación de marcapasos, digoxina o terapia de ablación) pueden considerarse para la inscripción;
15. Criterios de ECG: cualquier ECG de 12 derivaciones anormal y clínicamente significativo que, en opinión del investigador, afectaría la evaluación de eficacia o seguridad o pondría a los sujetos en riesgo.
16. ECG QTcF: los sujetos masculinos con un intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) > 450 ms y las mujeres con un QTcF > 470 ms en la selección no son elegibles (no aplicable para sujetos con fibrilación auricular permanente ni para sujetos con marcapasos);
17. Sujetos con antecedentes médicos o diagnóstico actual de glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática sintomática, obstrucción del cuello de la vejiga por retención urinaria que, en opinión del investigador, impediría el uso de agentes anticolinérgicos; Nota: Los sujetos con hiperplasia prostática benigna que están estables bajo tratamiento pueden ser considerados para su inclusión.
18. Trastornos del SNC: Sujetos con antecedentes de síntomas o enfermedad neurológica significativa como, entre otros, ataque isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular, trastorno convulsivo o alteraciones del comportamiento según la opinión del investigador;
19. Otras condiciones médicas: Sujetos con otras condiciones médicas, malignas o psiquiátricas agudas o crónicas severas o anomalías de laboratorio clínicamente significativas que indiquen una enfermedad concomitante significativa o inestable, que a juicio del investigador podría poner al sujeto en un riesgo indebido o potencialmente comprometer los resultados. o interpretación del estudio;
20. Otras enfermedades concurrentes: Sujetos con evidencia histórica o actual de enfermedad concurrente no controlada como, entre otras, hipertiroidismo, diabetes mellitus u otra enfermedad endocrina; enfermedad hematológica; trastornos autoinmunitarios (p. artritis reumatoide), trastornos gastrointestinales (p. ej., úlcera péptica mal controlada, ERGE), deterioro renal y hepático significativo u otra enfermedad o afección que pueda, a juicio del investigador, poner al sujeto en un riesgo indebido o comprometer potencialmente la resultados o interpretación del estudio;
21. Enfermedades hepáticas: Sujetos con hepatitis severa, hepatitis crónica activa o evidencia de enfermedad hepática crónica no controlada según la opinión del investigador;
22. Vacunación: Sujetos que reciben una vacuna dentro de las 2 semanas anteriores a la selección o durante el período previo;
23. Sujetos mental o legalmente incapacitados, o sujetos alojados en un establecimiento como consecuencia de una orden oficial o judicial;
24. Contraindicaciones de los IMP: Las contraindicaciones de los IMP constituyen un criterio de exclusión. Para las advertencias, la elegibilidad será juzgada por el investigador;
25. Abuso de alcohol/drogas: sujetos con antecedentes de abuso de alcohol o drogas en los dos años anteriores al inicio del estudio;
26. Hipersensibilidad: Sujetos con intolerancia/hipersensibilidad conocida o contraindicación para el tratamiento con agonistas ß2, ICS, anticolinérgicos o gases/excipientes propulsores. Para las advertencias/precauciones de uso, el investigador juzgará la elegibilidad;
27. Cirugía: Sujetos con cirugía mayor en los 3 meses anteriores a la visita de selección o cirugía planificada durante el ensayo;
28. Sujetos tratados con diuréticos no ahorradores de potasio (a menos que se administren como una combinación de dosis fija [FDC] con un fármaco conservador de potasio o se cambien a ahorradores de potasio antes de la selección), fármacos betabloqueantes no selectivos, quinidina, antiarrítmicos similares a la quinidina o cualquier otro medicamento con un potencial de prolongación del intervalo QT corregido (QTc) o antecedentes de prolongación del QTc;
29. Sujetos tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y antidepresivos tricíclicos;
30. Sujetos que reciben cualquier terapia que pueda interferir con los medicamentos del estudio según la opinión del Investigador;
31. Participación en un ensayo de investigación: Sujetos que hayan recibido un fármaco en investigación dentro de los 2 meses o seis vidas medias (lo que sea mayor) antes de la visita de selección, o hayan sido aleatorizados previamente en este ensayo, o estén participando actualmente en otro ensayo clínico;
32. Diagnóstico documentado de COVID-19 o su complicación que no se ha resuelto dentro de los 14 días anteriores a la selección.