Nousu keskivahvaan kolminkertaiseen terapiaan vs. voimakas ICS/LABA aikuisten astmaatikoilla hallitsemattomasti keskivahvalla ICS/LABA:lla (MiSTIC)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tietoinen suostumus: Tutkittavan kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä;
2. Sukupuoli ja ikä: ≥ 18 ja ≤ 75-vuotiaat miehet tai naiset;
3. Astman diagnoosi: dokumentoitu pysyvän astman diagnoosi vähintään 1 vuoden GINA-suositusten mukaisesti (laatikko 1-2, GINA-raportti 2021), ja diagnoosi on tehty ennen 40 vuoden ikää;
4. Stabiili astmahoito: vakaa hoito keskimääräisellä inhaloitavien kortikosteroidien (ICS) annoksella (ylimääräinen BDP:n päiväannos > 200 ja ≤400 µg tai arvioitu kliinisesti vertailukelpoinen annos, kuten GINA 2021:n laatikoissa 3-6 on kuvattu) sekä pitkävaikutteisella ß2- agonisti (LABA) (formoteroli 24 µg tai salmeteroli 100 µg tai vilanteroli 25 µg tai muu hyväksytty LABA-annos, joka on kliinisesti vertailukelpoinen muihin) vähintään 4 viikkoa ennen seulontaa;
5. Keuhkojen toiminta: keuhkoputkia laajentava FEV1 < 80 % ennustetusta normaaliarvosta asianmukaisen keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden poistamisen jälkeen seulonta- ja satunnaiskäynneillä;
6. Keuhkoputkien supistumisen palautuvuus: FEV1:n osoitettu nousu > 12 % ja > 200 ml lähtötasosta 30 minuutin sisällä 400 µg:n pMDI:n inhalaation jälkeen (perustuu ATS/ERS-suosituksiin);
7. Keuhkolaajennuksen jälkeinen FEV1/FVC-suhde ≥ 0,5 30 minuutin sisällä 400 µg:n salbutamolin pMDI:n inhalaation jälkeen seulonnassa (perustuu ATS/ERS-suosituksiin);
8. Huono astmakontrolli: Todisteet huonosti hallinnasta tai hallitsemattomasta astmasta, joka perustuu Asthma Control Questionnaire© (ACQ-7) -pisteisiin ≥ 1,5 seulonnassa ja satunnaistuksessa;
9. Pahenemisvaiheet: dokumentoitu historia yhdestä tai useammasta astman pahenemisvaiheesta, jotka vaativat hoitoa systeemisillä kortikosteroideilla tai päivystyskäyntiä tai sairaalahoitoa sairaalahoidossa viimeisen kolmen vuoden aikana ennen seulontaa;

10. Yhteistyökykyinen asenne ja kyky:

    • käyttää pMDI-inhalaattoreita oikein;
    • suorittaa kaikki tutkimukseen liittyvät toimenpiteet, mukaan lukien teknisesti hyväksyttävät keuhkojen toimintatestit;
    • käyttääksesi e-Diary/e-Peak virtausmittaria ja kotispirometrialaitetta oikein.

11. Naisaiheet:

    a. Woman of Child Bearing Potential (WOCBP), joka täyttää yhden seuraavista kriteereistä: i. WOCBP hedelmällisillä miespuolisilla kumppaneilla: heidän ja/tai heidän kumppaninsa on oltava halukkaita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta seurantapuheluun saakka tai ii. WOCBP ei-hedelmällisillä miespuolisilla kumppaneilla (ehkäisyä ei vaadita tässä tapauksessa).

tai b. Naispotilas, joka ei voi tulla raskaaksi, määritellään fysiologisesti kykenemättömäksi tulla raskaaksi (esim. postmenopausaalinen tai pysyvästi steriili. Munasoluligaatio tai osittaiset kirurgiset toimenpiteet eivät ole hyväksyttäviä. Postmenopausaalinen tila voidaan tarvittaessa vahvistaa tutkijan pyynnöstä follikkelia stimuloivan hormonin tasoilla (paikallisten laboratorioarvojen mukaan).

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana oleva tai imettävä nainen, jossa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, varmistettu positiivisella raskaustestillä (seulontakäynnillä suoritettava seerumin raskaustesti ja ennen satunnaistamista suoritettava virtsaraskaustesti) ;
2. Tutkimuslääkkeen ja e-Diaryn täyttämisen noudattaminen < 50 % satunnaistuksen yhteydessä;
3. Aiempi riskialtis astma: lähes kuolemaan johtanut astma tai aikaisempi sairaalahoito astman vuoksi tehohoidossa, mikä voi tutkijan arvion mukaan asettaa kohteen kohtuuttoman riskin;

4. Viimeaikainen pahenemisvaihe: sairaalahoito, ensiapupoliklinikan vastaanotto tai systeemisten kortikosteroidien käyttö astman pahenemiseen neljän viikon aikana ennen seulontakäyntiä tai sisäänajojakson aikana;

   Huomautus: Koehenkilöt, jotka kokevat pahenemisen sisäänajojakson aikana, voidaan seuloa uudelleen kerran, vähintään 4 viikkoa toipumisen jälkeen.

5. Ei-pysyvä astma: rasituksen aiheuttama, kausiluonteinen astma (ainoana astmaan liittyvänä diagnoosina), joka ei vaadi päivittäistä astmalääkettä;
6. Potilaat, jotka käyttivät systeemistä kortikosteroidilääkitystä neljän viikon aikana tai hitaasti vapautuvia kortikosteroideja 12 viikon aikana ennen seulontaa;
7. Astma, joka vaatii biologisten lääkkeiden käyttöä: Kohteet, jotka saavat astmahoitoa injektoitavalla biologisella lääkkeellä, kuten monoklonaalisilla vasta-aineilla;
8. Muut hengityssairaudet kuin astma: Potilaat, joilla on muita hengityselinten sairauksia kuin astma. Tämä voi sisältää, mutta ei rajoitu: keuhkoahtaumatautidiagnoosin nykyisten ohjeiden mukaisesti (esim. GOLD Report), tunnettu α1-antitrypsiinin puutos, aktiivinen tuberkuloosi, keuhkoputkentulehdus, sarkoidoosi, keuhkofibroosi, keuhkoverenpainetauti ja interstitiaalinen keuhkosairaus;
9. Keuhkosyöpä tai keuhkosyövän historia: kohteet, joilla on aktiivinen keuhkosyöpädiagnoosi tai joilla on aiemmin ollut keuhkosyöpä;
10. Keuhkojen resektio: Koehenkilöt, joilla on ollut keuhkojen tilavuuden resektio;
11. Hengitystieinfektio: Henkilöt, joilla on hengitystieinfektio 4 viikon sisällä ennen seulontaa tai sisäänajojakson aikana; Huomautus: Koehenkilöt, joilla on hengitystietulehdus sisäänajojakson aikana, voidaan seuloa uudelleen kerran, vähintään 4 viikkoa toipumisen jälkeen.
12. Tupakointiaste: Nykyinen tupakoitsija tai entinen tupakoitsija, jonka tupakointihistoria on ≥ 10 askkivuotta (pakkausvuodet = tupakka-askien määrä päivässä kertaa vuosien lukumäärä). Entisten tupakoitsijoiden on täytynyt lopettaa tupakointi ≥ 1 vuoden ajan (≥ 6 kuukautta sähkösavukkeiden osalta).
13. Syöpä tai aiempi syöpä (muu kuin keuhkosyöpä): Potilaat, joilla on aktiivinen syöpä tai syöpä, joiden sairausvapaa eloonjäämisaika on alle 5 vuotta (riippumatta siitä, onko näyttöä paikallisesta uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä). Paikallinen karsinooma (esim. tyvisolusyöpä, asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, …) on hyväksyttävää;
14. Sydän- ja verisuonisairaudet: Koehenkilöt, joilla on tutkijan arvion mukaan kliinisesti merkittävä (CS) sydän- ja verisuonisairaus, kuten, mutta niihin rajoittumatta: sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka IV), epästabiili tai akuutti iskeeminen sydänsairaus viimeisen vuoden aikana ennen seulontaa, historia pitkäkestoiset ja jatkumattomat sydämen rytmihäiriöt, jotka on diagnosoitu viimeisen 6 kuukauden aikana ennen seulontaa (jatkuvat tarkoittivat, että ne kestävät yli 30 sekuntia tai päättyvät vain ulkoiseen toimintaan tai johtivat hemodynaamiseen kollapsiin; ei-jatkuvat tarkoittivat > 3 lyöntiä < 30 sekuntia, ja tai spontaanisti ja/tai oireettomasti päättyvät korkea-asteiset impulssin johtumiskatkot (> 2. asteen eteiskammiokatkos, tyyppi 2), jatkuva, pitkäaikainen tai kohtauksellinen eteisvärinä (AF); Huomautus: Koehenkilöt, joilla on pysyvä AF (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa) ja kammioiden lepotaajuus < 100/min, kontrolloitu nopeudensäätöstrategialla (ts. selektiivistä beetasalpaajaa, kalsiumkanavasalpaajaa, sydämentahdistimen sijoittamista, digoksiini- tai ablaatiohoitoa) voidaan harkita.
15. EKG-kriteerit: Mikä tahansa epänormaali ja kliinisesti merkittävä 12-kytkentäinen EKG, joka tutkijan mielestä vaikuttaisi tehon tai turvallisuuden arviointiin tai saattaisi koehenkilöt vaaraan.
16. EKG:n QTcF: Mieshenkilöt, joiden Friderician korjattu QT-aika (QTcF) > 450 ms, ja naiset, joiden QTcF on > 470 ms seulonnassa, eivät ole kelvollisia (ei koske henkilöitä, joilla on pysyvä eteisvärinä, eikä henkilöitä, joilla on sydämentahdistin);
17. Potilaat, joilla on anamneesi tai diagnosoitu kapeakulmaglaukooma, oireinen eturauhasen liikakasvu, virtsaretentio virtsarakon kaulan tukkeuma, joka tutkijan mielestä estäisi antikolinergisten aineiden käytön; Huomautus: Hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun kohteet, jotka ovat vakaat hoidon aikana, voidaan harkita mukaan ottamista.
18. Keskushermoston häiriöt: Koehenkilöt, joilla on ollut oireita tai merkittävä neurologinen sairaus, kuten ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA), aivohalvaus, kohtaushäiriö tai käyttäytymishäiriöt tutkijan lausunnon mukaan;
19. Muut sairaudet: Koehenkilöt, joilla on muita vakavia akuutteja tai kroonisia lääketieteellisiä tai pahanlaatuisia tai psykiatrisia sairauksia tai kliinisesti merkittäviä laboratorioarvojen poikkeavuuksia, jotka viittaavat merkittävään tai epästabiiliin samanaikaiseen sairauteen, jotka voivat tutkijan arvion mukaan asettaa kohteen kohtuuttoman riskin tai mahdollisesti vaarantaa tuloksia tai tutkimuksen tulkinta;
20. Muut samanaikaiset sairaudet: Potilaat, joilla on historiallisia tai nykyisiä todisteita hallitsemattomasta samanaikaisesta sairaudesta, kuten, mutta ei rajoittuen, kilpirauhasen liikatoimintaan, diabetes mellitukseen tai muuhun endokriiniseen sairauteen; hematologinen sairaus; autoimmuunisairaudet (esim. nivelreuma), maha-suolikanavan sairaudet (esim. huonosti hallittu peptinen haava, GERD), merkittävä munuaisten ja maksan vajaatoiminta tai muu sairaus tai tila, joka voi tutkijan arvion mukaan asettaa koehenkilölle kohtuuttoman riskin tai mahdollisesti vaarantaa tutkimuksen tulokset tai tulkinta;
21. Maksasairaudet: Koehenkilöt, joilla on vaikea hepatiitti, krooninen aktiivinen hepatiitti tai merkkejä hallitsemattomasta kroonisesta maksasairaudesta tutkijan lausunnon mukaan;
22. Rokotus: Koehenkilöt, jotka saavat rokotuksen 2 viikon sisällä ennen seulontaa tai sisäänajon aikana;
23. Tutkittavat, jotka ovat henkisesti tai oikeudellisesti vajaakuntoisia, tai tutkittavat, jotka on majoitettu laitokseen virallisen tai tuomioistuimen määräyksen seurauksena;
24. Tutkimuslääkkeiden vasta-aiheet: Tutkimuslääkkeiden vasta-aiheet muodostavat poissulkemiskriteerin. Varoitusten kelpoisuuden arvioi tutkija;
25. Alkoholin/huumeiden väärinkäyttö: Koehenkilöt, joilla on ollut alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä kahden vuoden aikana ennen tutkimuksen aloittamista;
26. Yliherkkyys: Potilaat, joiden tiedetään olevan intoleranssi/yliherkkyys tai jotka ovat vasta-aiheisia ß2-agonisteilla, ICS:llä, antikolinergisilla aineilla tai ponnekaasuilla/apuaineilla. Varoitusten/käyttöön liittyvien varotoimien kelpoisuuden arvioi tutkija;
27. Leikkaus: Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus kolmen kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä tai suunniteltua leikkausta tutkimuksen aikana;
28. Potilaat, joita hoidetaan ei-kaliumia säästävillä diureeteilla (ellei niitä anneta kiinteän annoksen yhdistelmänä [FDC] kaliumia säästävän lääkkeen kanssa tai vaihdettu kaliumia säästävään ennen seulontaa), ei-selektiivisillä beetasalpaajilla, kinidiinillä, kinidiinin kaltaisilla rytmihäiriölääkkeillä tai millä tahansa lääkkeellä joilla on korjattu QT-ajan (QTc) pidentymispotentiaali tai joilla on aiemmin ollut QTc-ajan pidentymistä;
29. Potilaat, joita hoidettiin monoamiinioksidaasin estäjillä (MAO:illa) ja trisyklisillä masennuslääkkeillä;
30. Koehenkilöt, jotka saavat tutkijan mielipiteen mukaan mitä tahansa hoitoa, joka voi häiritä tutkimuslääkkeitä;
31. Osallistuminen tutkimustutkimukseen: Koehenkilöt, jotka ovat saaneet tutkimuslääkettä 2 kuukauden tai kuuden puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on suurempi) sisällä ennen seulontakäyntiä tai jotka on aiemmin satunnaistettu tähän tutkimukseen tai jotka osallistuvat parhaillaan toiseen kliiniseen tutkimukseen;
32. Dokumentoitu COVID-19-diagnoosi tai sen komplikaatio, joka ei ole parantunut 14 päivän kuluessa ennen seulontaa.