Step-up alla tripla terapia a media intensità rispetto a ICS/LABA ad alta intensità negli adulti asmatici non controllati con ICS/LABA a media intensità (MiSTIC)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato: consenso informato scritto del soggetto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio;
2. Sesso ed età: soggetti maschi o femmine di età ≥ 18 e ≤ 75 anni;
3. Diagnosi di asma: una diagnosi documentata di asma permanente da almeno 1 anno secondo le raccomandazioni GINA (Box 1-2, rapporto GINA 2021) e con diagnosi prima dell'età del soggetto di 40 anni;
4. Terapia stabile dell'asma: un trattamento stabile con dose media di corticosteroidi per via inalatoria (ICS) (dose giornaliera di BDP extrafine > 200 e ≤400 µg o dose stimata clinicamente comparabile, come descritto nel riquadro 3-6 del GINA 2021) più un ß2- agonista (LABA) (formoterolo 24 µg o salmeterolo 100 µg o vilanterolo 25 µg o altra dose approvata di LABA come clinicamente paragonabile alle altre) per almeno 4 settimane prima dello screening;
5. Funzionalità polmonare: un FEV1 pre-broncodilatatore <80% del valore normale previsto, dopo appropriato washout dai broncodilatatori, alle visite di screening e di randomizzazione;
6. Reversibilità della broncocostrizione: aumento dimostrato del FEV1 > 12% e > 200 mL rispetto al basale entro 30 minuti dall'inalazione di 400 µg di salbutamolo pMDI (basato sulle linee guida ATS/ERS);
7. Un rapporto FEV1/FVC post-broncodilatatore ≥ 0,5 entro 30 minuti dall'inalazione di 400 µg di salbutamolo pMDI allo screening (basato sulle linee guida ATS/ERS);
8. Scarso controllo dell'asma: evidenza di asma scarsamente controllato o non controllato sulla base di un punteggio dell'Asthma Control Questionnaire© (ACQ-7) ≥ 1,5 allo screening e alla randomizzazione;
9. Storia di riacutizzazioni: storia documentata di una o più riacutizzazioni di asma che richiedono trattamento con corticosteroidi sistemici o visita al pronto soccorso o ricovero ospedaliero negli ultimi 3 anni prima dello screening;

10. Atteggiamento e capacità cooperativa:

    • utilizzare correttamente gli inalatori pMDI;
    • eseguire tutte le procedure relative allo studio inclusi i test di funzionalità polmonare tecnicamente accettabili;
    • per utilizzare correttamente il flussometro e-Diary/e-Peak e il dispositivo per la spirometria domiciliare.

11. Soggetti di sesso femminile:

    UN. Donna in età fertile (WOCBP) che soddisfa uno dei seguenti criteri: i. WOCBP con partner maschi fertili: loro e/o il loro partner devono essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace dalla firma del consenso informato e fino alla chiamata di follow-up o ii. WOCBP con partner maschi non fertili (la contraccezione non è richiesta in questo caso).

oppure b. Paziente di sesso femminile in età non fertile definita come fisiologicamente incapace di rimanere incinta (es. post-menopausa o permanentemente sterili. La legatura delle tube o interventi chirurgici parziali non sono accettabili. Se indicato, come richiesto dallo sperimentatore, lo stato postmenopausale può essere confermato dai livelli di ormone follicolo-stimolante (secondo i range di laboratorio locali).

Criteri di esclusione:

1. Donna in gravidanza o in allattamento in cui la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di gravidanza positivo (test di gravidanza su siero da eseguire alla visita di screening e test di gravidanza sulle urine da eseguire prima della randomizzazione) ;
2. Conformità run-in allo studio del farmaco e completamento del diario elettronico <50% alla randomizzazione;
3. Storia di asma "a rischio": storia di asma quasi fatale o di un passato ricovero per asma in unità di terapia intensiva che, a giudizio dello sperimentatore, può esporre il soggetto a un rischio eccessivo;

4. Riacutizzazione recente: ricovero, ricovero in pronto soccorso o uso di corticosteroidi sistemici per una riacutizzazione dell'asma nelle 4 settimane precedenti la visita di screening o durante il periodo di rodaggio;

   Nota: i soggetti che manifestano una riacutizzazione durante il periodo di rodaggio possono essere riesaminati una volta, almeno 4 settimane dopo il recupero.

5. Asma non permanente: asma stagionale indotto dall'esercizio (come unica diagnosi correlata all'asma) che non richiede farmaci giornalieri per il controllo dell'asma;
6. Soggetti che utilizzano farmaci corticosteroidi sistemici nelle 4 settimane o corticosteroidi a rilascio lento nelle 12 settimane, prima dello screening;
7. Asma che richiede l'uso di farmaci biologici: soggetti che ricevono un trattamento per l'asma con un farmaco biologico iniettabile come gli anticorpi monoclonali;
8. Disturbi respiratori diversi dall'asma: Soggetti con disturbi respiratori noti diversi dall'asma. Questo può includere ma non è limitato a: diagnosi di BPCO come definito dalle attuali linee guida (ad es. GOLD), noto deficit di α1-antitripsina, tubercolosi attiva, bronchiectasie, sarcoidosi, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare e malattia polmonare interstiziale;
9. Cancro al polmone o storia di cancro ai polmoni: Soggetti con una diagnosi attiva di cancro ai polmoni o una storia di cancro ai polmoni;
10. Resezione polmonare: soggetti con anamnesi di resezione del volume polmonare;
11. Infezione del tratto respiratorio: Soggetti con infezione del tratto respiratorio entro 4 settimane prima dello screening o durante il periodo di rodaggio; Nota: i soggetti che manifestano un'infezione del tratto respiratorio durante il periodo di rodaggio possono essere nuovamente sottoposti a screening una volta, almeno 4 settimane dopo il recupero.
12. Stato di fumatore: fumatore attuale o ex fumatore con una storia di fumo di ≥ 10 pacchetti-anno (pacchetto-anno = il numero di pacchetti di sigarette al giorno moltiplicato per il numero di anni). Gli ex fumatori devono aver smesso di fumare da ≥1 anno (≥6 mesi per le sigarette elettroniche).
13. Cancro o anamnesi di cancro (diverso dal polmone): soggetti con cancro attivo o anamnesi di cancro con meno di 5 anni di sopravvivenza libera da malattia (indipendentemente dal fatto che vi sia o meno evidenza di recidiva locale o metastasi). Carcinoma localizzato (es. carcinoma basocellulare, carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, …) è accettabile;
14. Malattie cardiovascolari: Soggetti che hanno una condizione cardiovascolare clinicamente significativa (CS) secondo il giudizio dello sperimentatore, come ma non limitato a: insufficienza cardiaca congestizia (NYHA classe IV), cardiopatia ischemica acuta o instabile nell'ultimo anno prima dello screening, anamnesi di aritmie cardiache sostenute e non sostenute diagnosticate negli ultimi 6 mesi prima dello screening (sostenute significano che durano più di 30 secondi o terminano solo con un'azione esterna, o hanno portato a collasso emodinamico; non sostenute significano > 3 battiti < 30 secondi, e o che termina spontaneamente e/o asintomatico), blocchi della conduzione dell'impulso di grado elevato (> 2o blocco atrioventricolare di tipo 2), fibrillazione atriale (FA) persistente, di lunga durata o parossistica; Nota: i soggetti con FA permanente (da almeno 6 mesi prima dello screening) con una frequenza ventricolare a riposo < 100/min, controllati con una strategia di controllo della frequenza (es. beta-bloccanti selettivi, calcio-antagonisti, posizionamento di pacemaker, digossina o terapia ablativa) possono essere presi in considerazione per l'arruolamento;
15. Criteri dell'ECG: qualsiasi ECG a 12 derivazioni anormale e clinicamente significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe influenzare l'efficacia o la valutazione della sicurezza o mettere a rischio i soggetti.
16. ECG QTcF: i soggetti di sesso maschile con un intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) >450 msec e i soggetti di sesso femminile con un QTcF >470 msec allo screening non sono idonei (non applicabile per i soggetti con fibrillazione atriale permanente e per i soggetti con pacemaker);
17. Soggetti con anamnesi o diagnosi attuale di glaucoma ad angolo chiuso, ipertrofia prostatica sintomatica, ostruzione del collo vescicale da ritenzione urinaria che, a parere dello sperimentatore, impedirebbe l'uso di agenti anticolinergici; Nota: i soggetti con iperplasia prostatica benigna stabili durante il trattamento possono essere presi in considerazione per l'inclusione.
18. Disturbi del SNC: soggetti con una storia di sintomi o malattie neurologiche significative come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, attacco ischemico transitorio (TIA), ictus, disturbo convulsivo o disturbi comportamentali secondo l'opinione dello sperimentatore;
19. Altre condizioni mediche: Soggetti con altre condizioni mediche o maligne o psichiatriche acute o croniche gravi o anomalie di laboratorio clinicamente significative che indicano una malattia concomitante significativa o instabile, che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, esporre il soggetto a un rischio eccessivo o potenzialmente compromettere i risultati o interpretazione dello studio;
20. Altre malattie concomitanti: soggetti con evidenza storica o attuale di malattia concomitante incontrollata come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ipertiroidismo, diabete mellito o altre malattie endocrine; malattia ematologica; malattie autoimmuni (ad es. artrite reumatoide, disturbi gastrointestinali (ad es.; ulcera peptica scarsamente controllata, GERD), compromissione renale ed epatica significativa o altra malattia o condizione che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, esporre il soggetto a un rischio eccessivo o potenzialmente compromettere il risultati o interpretazione dello studio;
21. Malattie del fegato: soggetti con epatite grave, epatite cronica attiva o evidenza di malattia epatica cronica incontrollata secondo l'opinione dello sperimentatore;
22. Vaccinazione: soggetti che ricevono una vaccinazione entro 2 settimane prima dello screening o durante il rodaggio;
23. Soggetti mentalmente o legalmente incapaci, o soggetti alloggiati in uno stabilimento a seguito di un ordine ufficiale o giudiziario;
24. Controindicazioni agli IMP: le controindicazioni agli IMP costituiscono un criterio di esclusione. Per gli avvertimenti, l'ammissibilità sarà giudicata dall'investigatore;
25. Abuso di alcol/droghe: Soggetti con una storia di abuso di alcol o droghe entro due anni prima dell'inizio dello studio;
26. Ipersensibilità: Soggetti con nota intolleranza/ipersensibilità o controindicazione al trattamento con ß2-agonisti, ICS, anticolinergici o gas propellenti/eccipienti. Per avvertenze/precauzioni d'uso, l'ammissibilità sarà giudicata dallo sperimentatore;
27. Chirurgia: Soggetti con intervento chirurgico maggiore nei 3 mesi precedenti la visita di screening o intervento chirurgico programmato durante lo studio;
28. Soggetti trattati con diuretici non risparmiatori di potassio (a meno che somministrati come combinazione a dose fissa [FDC] con un farmaco conservante il potassio o modificati in risparmiatori di potassio prima dello screening), farmaci beta-bloccanti non selettivi, chinidina, antiaritmici simili alla chinidina o qualsiasi farmaco con un potenziale di prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) o una storia di prolungamento dell'intervallo QTc;
29. Soggetti trattati con inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) e antidepressivi triciclici;
30. Soggetti che ricevono qualsiasi terapia che potrebbe interferire con i farmaci in studio secondo l'opinione dello sperimentatore;
31. Partecipazione allo studio sperimentale: soggetti che hanno ricevuto un farmaco sperimentale entro 2 mesi o sei emivite (a seconda di quale dei due sia maggiore) prima della visita di screening, o sono stati precedentemente randomizzati in questo studio o stanno attualmente partecipando a un altro studio clinico;
32. Diagnosi documentata di COVID-19 o sua complicazione che non si è risolta entro 14 giorni prima dello screening.