Step-up til middels styrke trippelterapi vs høystyrke ICS/LABA hos voksne astmatikere ukontrollert på middels styrke ICS/LABA (MiSTIC)

Inklusjonskriterier:

1. Informert samtykke: Subjektets skriftlige informerte samtykke innhentet før studierelaterte prosedyrer;
2. Kjønn og alder: Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen ≥ 18 og ≤ 75 år;
3. Diagnose av astma: En dokumentert diagnose av permanent astma i minst 1 år i henhold til GINA-anbefalingene (boks 1-2, GINA-rapport 2021), og med diagnose før forsøkspersonens alder 40 år;
4. Stabil astmabehandling: en stabil behandling med middels dose inhalerte kortikosteroider (ICS) (ekstrafin BDP daglig dose > 200 og ≤400 µg eller estimert klinisk sammenlignbar dose, som beskrevet i GINA 2021 boks 3-6) pluss en langtidsvirkende ß2- agonist (LABA) (formoterol 24 µg eller salmeterol 100 µg eller vilanterol 25 µg eller annen godkjent dose av LABA som er klinisk sammenlignbar med de andre) i minst 4 uker før screening;
5. Lungefunksjon: En pre-bronkodilatator FEV1 < 80 % av forventet normalverdi, etter passende utvasking fra bronkodilatatorer, ved screening og randomiseringsbesøk;
6. Reversibilitet av bronkokonstriksjon: En påvist økning i FEV1 > 12 % og > 200 ml over baseline innen 30 minutter etter inhalering av 400 µg salbutamol pMDI (basert på ATS/ERS retningslinjer);
7. Et post-bronkodilatator FEV1/FVC-forhold ≥ 0,5 innen 30 minutter etter inhalering av 400 µg salbutamol pMDI ved screening (basert på ATS/ERS-retningslinjer);
8. Dårlig astmakontroll: Bevis på dårlig kontrollert eller ukontrollert astma basert på en Astmakontroll Questionnaire© (ACQ-7) score ≥ 1,5 ved screening og ved randomisering;
9. Anamnese med eksaserbasjoner: En dokumentert anamnese med en eller flere astma-eksaserbasjoner som krever behandling med systemiske kortikosteroider eller akuttmottaksbesøk eller sykehusinnleggelse i de siste 3 årene før screening;

10. En samarbeidende holdning og evne:

    • å bruke pMDI-inhalatorene riktig;
    • å utføre alle prøverelaterte prosedyrer inkludert teknisk akseptable lungefunksjonstester;
    • for å bruke e-Diary/e-Peak-flowmåleren og hjemmespirometrienheten på riktig måte.

11. Kvinnelige fag:

    en. Woman of Childbearing Potential (WOCBP) som oppfyller ett av følgende kriterier: i. WOCBP med fertile mannlige partnere: de og/eller deres partner må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra underskriften av det informerte samtykket og frem til oppfølgingssamtalen eller ii. WOCBP med ikke-fertile mannlige partnere (prevensjon er ikke nødvendig i dette tilfellet).

eller b. Kvinnelig pasient med ikke-fertil alder definert som fysiologisk ute av stand til å bli gravid (dvs. postmenopausal eller permanent steril. Tuballigering eller delvis kirurgiske inngrep er ikke akseptabelt. Hvis det er indikert, i henhold til etterforskerens forespørsel, kan postmenopausal status bekreftes av follikkelstimulerende hormonnivåer (i henhold til lokale laboratorieområder).

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinner der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapsavbrudd, bekreftet av en positiv graviditetstest (serumgraviditetstest som skal utføres ved screeningbesøk og uringraviditetstest som skal utføres før randomisering) ;
2. Innkjøringssamsvar for å studere legemiddel- og e-dagbokfullføring < 50 % ved randomisering;
3. Anamnese med "risiko"-astma: Anamnese med nesten dødelig astma eller tidligere sykehusinnleggelse for astma på intensivavdeling som, etter etterforskerens vurdering, kan sette forsøkspersonen i en unødig risiko;

4. Nylig forverring: sykehusinnleggelse, akuttmottak eller bruk av systemiske kortikosteroider for en astmaforverring i de 4 ukene før screeningbesøket eller under innkjøringsperioden;

   Merk: Personer som opplever en forverring i løpet av innkjøringsperioden kan screenes på nytt én gang, minst 4 uker etter restitusjon.

5. Ikke-permanent astma: treningsindusert, sesongmessig astma (som den eneste astma-relaterte diagnosen) som ikke krever daglig astmakontrollmedisin;
6. Personer som bruker systemisk kortikosteroidmedisin i løpet av de 4 ukene eller langsomme frigjørende kortikosteroider i de 12 ukene før screening;
7. Astma som krever bruk av biologiske legemidler: Personer som mottar astmabehandling med et injiserbart biologisk legemiddel som monoklonale antistoffer;
8. Andre luftveisforstyrrelser enn astma: Personer med andre kjente luftveislidelser enn astma. Dette kan inkludere, men er ikke begrenset til: diagnose av KOLS som definert av gjeldende retningslinjer (f. GOLD Report), kjent α1-antitrypsin-mangel, aktiv tuberkulose, bronkiektasi, sarkoidose, lungefibrose, pulmonal hypertensjon og interstitiell lungesykdom;
9. Lungekreft eller historie med lungekreft: Personer med en aktiv diagnose av lungekreft eller en historie med lungekreft;
10. Lungereseksjon: Personer med en historie med lungevolumreseksjon;
11. Luftveisinfeksjon: Personer med luftveisinfeksjon innen 4 uker før screening eller under innkjøringsperioden; Merk: Personer som opplever en luftveisinfeksjon i løpet av innkjøringsperioden kan screenes på nytt en gang, minst 4 uker etter bedring.
12. Røykestatus: Nåværende røyker eller eks-røyker med en røykehistorie på ≥ 10 pakkeår (pakkeår = antall sigarettpakker per dag ganger antall år). Eksrøykere må ha sluttet å røyke i ≥ 1 år (≥ 6 måneder for e-sigaretter).
13. Kreft eller krefthistorie (annet enn lunge): Personer med aktiv kreft eller krefthistorie med mindre enn 5 års sykdomsfri overlevelsestid (uansett om det er tegn på lokalt tilbakefall eller metastaser). Lokalisert karsinom (f.eks. basalcellekarsinom, in situ karsinom i livmorhalsen tilstrekkelig behandlet, …) er akseptabelt;
14. Kardiovaskulære sykdommer: Personer som har en klinisk signifikant (CS) kardiovaskulær tilstand i henhold til etterforskerens vurdering, slik som, men ikke begrenset til: kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse IV), ustabil eller akutt iskemisk hjertesykdom det siste året før screening, historie med vedvarende og ikke-vedvarende hjertearytmier diagnostisert i løpet av de siste 6 månedene før screening (vedvarende betydde å vare mer enn 30 sekunder eller bare avsluttet med ytre handling, eller førte til hemodynamisk kollaps; ikke-vedvarende betydde > 3 slag < 30 sekunder, og eller avsluttes spontant, og eller asymptomatisk), høy grad av impulsledningsblokker (> 2. grads atrioventrikulær blokk type 2), vedvarende, langvarig eller paroksysmal atrieflimmer (AF); Merk: Personer med permanent AF (i minst 6 måneder før screening) med en hvileventrikkelfrekvens < 100/min, kontrollert med en frekvenskontrollstrategi (dvs. selektiv β-blokker, kalsiumkanalblokker, plassering av pacemaker, digoksin eller ablasjonsbehandling) kan vurderes for påmelding;
15. EKG-kriterier: Ethvert unormalt og klinisk signifikant 12-avlednings-EKG som etter etterforskerens mening vil påvirke effekt- eller sikkerhetsevaluering eller sette forsøkspersonene i fare.
16. EKG QTcF: Mannlige forsøkspersoner med Fridericias korrigerte QT-intervall (QTcF) >450 msek og kvinnelige forsøkspersoner med QTcF >470 msek ved screening er ikke kvalifisert (ikke aktuelt for forsøkspersoner med permanent atrieflimmer og for forsøkspersoner med pacemaker);
17. Personer med sykehistorie eller nåværende diagnose av trangvinkelglaukom, symptomatisk prostatahypertrofi, urinretensjon blærehalsobstruksjon som, etter etterforskerens oppfatning, ville forhindre bruk av antikolinerge midler; Merk: Personer med godartet prostatahyperplasi som er stabile under behandling kan vurderes for inkludering.
18. CNS-lidelser: Personer med en historie med symptomer eller betydelig nevrologisk sykdom som, men ikke begrenset til, forbigående iskemisk angrep (TIA), slag, anfallsforstyrrelser eller atferdsforstyrrelser i henhold til etterforskerens mening;
19. Andre medisinske tilstander: Personer med annen alvorlig akutt eller kronisk medisinsk eller malignitet eller psykiatrisk tilstand eller klinisk signifikante laboratorieavvik som indikerer en betydelig eller ustabil samtidig sykdom, som etter etterforskerens vurdering kan sette forsøkspersonen i unødig risiko eller potensielt kompromittere resultatene eller tolkning av studien;
20. Andre samtidige sykdommer: Personer med historisk eller nåværende bevis på ukontrollert samtidig sykdom som, men ikke begrenset til, hypertyreose, diabetes mellitus eller annen endokrin sykdom; hematologisk sykdom; autoimmune lidelser (f. revmatoid artritt, ), gastrointestinale lidelser (f.eks. dårlig kontrollert magesår, GERD), betydelig nedsatt nyre- og leverfunksjon eller annen sykdom eller tilstand som etter etterforskerens vurdering kan sette forsøkspersonen i unødig risiko eller potensielt kompromittere resultater eller tolkning av studien;
21. Leversykdommer: Personer med alvorlig hepatitt, kronisk aktiv hepatitt eller tegn på ukontrollert kronisk leversykdom i henhold til etterforskerens mening;
22. Vaksinasjon: Personer som får vaksinasjon innen 2 uker før screening eller under innkjøringen;
23. Emner som er mentalt eller juridisk uføre, eller emner som er innkvartert i en virksomhet som følge av en offisiell eller rettslig ordre;
24. Kontraindikasjoner til IMPer: Kontraindikasjoner til IMPer utgjør et eksklusjonskriterium. For advarsler vil kvalifikasjonen bli bedømt av etterforskeren;
25. Alkohol-/narkotikamisbruk: Personer med en historie med alkohol- eller narkotikamisbruk innen to år før studiestart;
26. Overfølsomhet: Personer med kjent intoleranse/overfølsomhet eller kontraindikasjon for behandling med ß2-agonister, ICS, antikolinergika eller drivgasser/hjelpestoffer. For advarsler/forholdsregler for bruk, vil kvalifisering bli bedømt av etterforskeren;
27. Kirurgi: Personer med større kirurgi i løpet av 3 måneder før screeningbesøk eller planlagt kirurgi under forsøket;
28. Pasienter behandlet med ikke-kaliumsparende diuretika (med mindre de administreres som en fast dosekombinasjon [FDC] med et kaliumbevarende medikament eller endret til kaliumsparende før screeningen), ikke-selektive betablokkerende legemidler, kinidin, kinidinlignende antiarytmika eller andre medisiner med et korrigert QT-intervall (QTc)-forlengelsespotensial eller en historie med QTc-forlengelse;
29. Personer behandlet med monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) og trisykliske antidepressiva;
30. Forsøkspersoner som mottar terapi som kan forstyrre studiemedisinene i henhold til etterforskerens mening;
31. Deltakelse i undersøkelsesstudie: Forsøkspersoner som har mottatt et undersøkelseslegemiddel innen 2 måneder eller seks halveringstider (den som er størst) før screeningbesøket, eller som tidligere har blitt randomisert i denne studien, eller som for tiden deltar i en annen klinisk studie;
32. Dokumentert COVID-19-diagnose eller dens komplikasjon som ikke har løst seg innen 14 dager før screening.