Step-up para terapia tripla de força média vs ICS/LABA de alta força em adultos asmáticos não controlados com ICS/LABA de força média (MiSTIC)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado: consentimento informado por escrito do sujeito obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo;
2. Sexo e idade: Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 e ≤ 75 anos;
3. Diagnóstico de asma: Um diagnóstico documentado de asma permanente por pelo menos 1 ano de acordo com as recomendações da GINA (Caixa 1-2, relatório GINA 2021) e com diagnóstico antes dos 40 anos de idade do indivíduo;
4. Terapia estável para asma: um tratamento estável com dose média de corticosteroides inalatórios (ICS) (dose diária extrafina de BDP > 200 e ≤400 µg ou dose clinicamente comparável estimada, conforme descrito na caixa 3-6 do GINA 2021) mais um ß2- de ação prolongada agonista (LABA) (formoterol 24 µg ou salmeterol 100 µg ou vilanterol 25 µg ou outra dose aprovada de LABA como clinicamente comparável às outras) por pelo menos 4 semanas antes da triagem;
5. Função pulmonar: VEF1 pré-broncodilatador < 80% do valor normal previsto, após lavagem apropriada de broncodilatadores, nas visitas de triagem e randomização;
6. Reversibilidade da broncoconstrição: Um aumento demonstrado no VEF1 > 12% e > 200 mL acima da linha de base em 30 minutos após a inalação de 400 µg de salbutamol pMDI (com base nas diretrizes ATS/ERS);
7. Uma relação VEF1/CVF pós-broncodilatador ≥ 0,5 em 30 minutos após a inalação de 400 µg de salbutamol pMDI na triagem (com base nas diretrizes ATS/ERS);
8. Controle deficiente da asma: Evidência de asma mal controlada ou não controlada com base em uma pontuação do Asthma Control Questionnaire© (ACQ-7) ≥ 1,5 na triagem e na randomização;
9. História de exacerbações: Uma história documentada de uma ou mais exacerbações de asma que requerem tratamento com corticosteroides sistêmicos ou atendimento de emergência ou hospitalização nos últimos 3 anos antes da triagem;

10. Uma atitude cooperativa e habilidade:

    • usar corretamente os inaladores pMDI;
    • realizar todos os procedimentos relacionados ao estudo, incluindo testes de função pulmonar tecnicamente aceitáveis;
    • para usar corretamente o medidor de fluxo e-Diary/e-Peak e o dispositivo de espirometria doméstica.

11. Sujeitos femininos:

    a. Mulher em idade fértil (WOCBP) preenchendo um dos seguintes critérios: i. WOCBP com parceiros férteis do sexo masculino: eles e/ou seus parceiros devem estar dispostos a usar um método de controle de natalidade altamente eficaz desde a assinatura do consentimento informado e até a chamada de acompanhamento ou ii. WOCBP com parceiros masculinos não férteis (a contracepção não é necessária neste caso).

ou b. Paciente do sexo feminino sem potencial para engravidar definida como fisiologicamente incapaz de engravidar (i.e. pós-menopausa ou permanentemente estéril. Laqueadura tubária ou intervenções cirúrgicas parciais não são aceitáveis. Se indicado, conforme solicitação do investigador, o status pós-menopausa pode ser confirmado pelos níveis de hormônio folículo-estimulante (de acordo com as faixas laboratoriais locais).

Critério de exclusão:

1. Mulher grávida ou lactante onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste de gravidez positivo (teste de gravidez sérico a ser realizado na consulta de triagem e teste de gravidez na urina a ser realizado antes da randomização) ;
2. Conformidade com o medicamento do estudo e conclusão do e-Diary < 50% na randomização;
3. História de asma "em risco": História de asma quase fatal ou de hospitalização anterior por asma em unidade de terapia intensiva que, na opinião do Investigador, pode colocar o indivíduo em risco indevido;

4. Exacerbação recente: internação, internação em pronto-socorro ou uso de corticosteroides sistêmicos por exacerbação de asma nas 4 semanas anteriores à consulta de triagem ou durante o período inicial;

   Nota: Os indivíduos que experimentam uma exacerbação durante o período inicial podem ser rastreados novamente uma vez, pelo menos 4 semanas após a recuperação.

5. Asma não permanente: asma sazonal induzida por exercícios (como o único diagnóstico relacionado à asma) que não requer medicação diária para controle da asma;
6. Indivíduos em uso de corticoide sistêmico nas 4 semanas ou corticoides de liberação lenta nas 12 semanas, antes da triagem;
7. Asma que requer o uso de biológicos: Indivíduos recebendo tratamento para asma com um medicamento biológico injetável, como anticorpos monoclonais;
8. Distúrbios respiratórios além da asma: Indivíduos com distúrbios respiratórios conhecidos além da asma. Isso pode incluir, mas não está limitado a: diagnóstico de DPOC conforme definido pelas diretrizes atuais (por exemplo, Relatório GOLD), deficiência conhecida de α1-antitripsina, tuberculose ativa, bronquiectasia, sarcoidose, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar e doença pulmonar intersticial;
9. Câncer de pulmão ou histórico de câncer de pulmão: Indivíduos com diagnóstico ativo de câncer de pulmão ou histórico de câncer de pulmão;
10. Ressecção pulmonar: Indivíduos com história de ressecção de volume pulmonar;
11. Infecção do trato respiratório: Indivíduos com infecção do trato respiratório dentro de 4 semanas antes da triagem ou durante o período inicial; Nota: Indivíduos com infecção do trato respiratório durante o período inicial podem ser rastreados novamente uma vez, pelo menos 4 semanas após a recuperação.
12. Tabagismo: Fumante atual ou ex-fumante com histórico de tabagismo ≥ 10 maços-ano (maços-ano = número de maços de cigarros por dia vezes o número de anos). Ex-fumantes devem ter parado de fumar por ≥1 ano (≥ 6 meses para cigarros eletrônicos).
13. Câncer ou histórico de câncer (exceto pulmão): Indivíduos com câncer ativo ou histórico de câncer com menos de 5 anos de sobrevida livre de doença (com ou sem evidência de recorrência local ou metástases). Carcinoma localizado (ex. carcinoma basocelular, carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, …) é aceitável;
14. Doenças cardiovasculares: Indivíduos que apresentam condição cardiovascular clinicamente significativa (CS) de acordo com o julgamento do investigador, como, mas não limitado a: insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe IV), doença cardíaca isquêmica aguda ou instável no último ano antes da triagem, história de arritmias cardíacas sustentadas e não sustentadas diagnosticadas nos últimos 6 meses anteriores à triagem (sustentadas significam duração superior a 30 segundos ou terminam apenas com ação externa, ou levaram a colapso hemodinâmico; não sustentadas significam > 3 batimentos < 30 segundos, e ou terminando espontaneamente e/ou assintomáticos), bloqueios de condução de impulso de alto grau (bloqueio atrioventricular de 2º grau tipo 2), fibrilação atrial (FA) persistente, de longa duração ou paroxística; Nota: Indivíduos com FA permanente (por pelo menos 6 meses antes da triagem) com frequência ventricular em repouso < 100/min, controlada com uma estratégia de controle de frequência (ou seja, β-bloqueador seletivo, bloqueador do canal de cálcio, colocação de marca-passo, digoxina ou terapia de ablação) podem ser considerados para inscrição;
15. Critérios de ECG: Qualquer ECG de 12 derivações anormal e clinicamente significativo que, na opinião do investigador, afetaria a eficácia ou a avaliação de segurança ou colocaria os indivíduos em risco.
16. ECG QTcF: Indivíduos do sexo masculino com intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) > 450 ms e indivíduos do sexo feminino com QTcF > 470 ms na triagem não são elegíveis (não aplicável para indivíduos com fibrilação atrial permanente e para indivíduos com marcapasso);
17. Indivíduos com histórico médico ou diagnóstico atual de glaucoma de ângulo estreito, hipertrofia prostática sintomática, retenção urinária obstrução do colo da bexiga que, na opinião do investigador, impediria o uso de agentes anticolinérgicos; Nota: Indivíduos com hiperplasia prostática benigna que estão estáveis ​​sob tratamento podem ser considerados para inclusão.
18. Distúrbios do SNC: Indivíduos com histórico de sintomas ou doença neurológica significativa, como, mas não limitado a, ataque isquêmico transitório (AIT), acidente vascular cerebral, distúrbio convulsivo ou distúrbios comportamentais de acordo com a opinião do investigador;
19. Outras condições médicas: Indivíduos com outras condições médicas ou malignas ou psiquiátricas agudas ou crônicas graves ou anormalidades laboratoriais clinicamente significativas indicando uma doença concomitante significativa ou instável, que pode, no julgamento do Investigador, colocar o indivíduo em risco indevido ou potencialmente comprometer os resultados ou interpretação do estudo;
20. Outras doenças concomitantes: Indivíduos com evidência histórica ou atual de doença concomitante descontrolada, como, mas não limitada a, hipertireoidismo, diabetes mellitus ou outra doença endócrina; doença hematológica; distúrbios autoimunes (por exemplo, artrite reumatoide, ), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, úlcera péptica mal controlada, DRGE), insuficiência renal e hepática significativa ou outra doença ou condição que possa, na opinião do investigador, colocar o sujeito em risco indevido ou potencialmente comprometer o resultados ou interpretação do estudo;
21. Doenças hepáticas: Indivíduos com hepatite grave, hepatite crônica ativa ou evidência de doença hepática crônica não controlada de acordo com a opinião do investigador;
22. Vacinação: Indivíduos que receberam uma vacinação dentro de 2 semanas antes da triagem ou durante o run-in;
23. Sujeitos mentalmente ou legalmente incapacitados, ou sujeitos acomodados em estabelecimento por ordem oficial ou judicial;
24. Contra-indicações aos MEs: As contra-indicações aos MEs constituem critério de exclusão. Para advertências, a elegibilidade será julgada pelo investigador;
25. Abuso de álcool/drogas: Indivíduos com histórico de abuso de álcool ou drogas nos dois anos anteriores ao início do estudo;
26. Hipersensibilidade: Indivíduos com conhecida intolerância/hipersensibilidade ou contraindicação ao tratamento com ß2-agonistas, CI, anticolinérgicos ou gases propulsores/excipientes. Para advertências/precauções de uso, a elegibilidade será julgada pelo investigador;
27. Cirurgia: Indivíduos com cirurgia de grande porte nos 3 meses anteriores à visita de triagem ou cirurgia planejada durante o estudo;
28. Indivíduos tratados com diuréticos não poupadores de potássio (a menos que administrados como uma combinação de dose fixa [FDC] com um medicamento conservador de potássio ou alterados para poupadores de potássio antes da triagem), medicamentos betabloqueadores não seletivos, quinidina, antiarrítmicos semelhantes à quinidina ou qualquer medicamento com potencial de prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) ou história de prolongamento do QTc;
29. Indivíduos tratados com inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) e antidepressivos tricíclicos;
30. Indivíduos recebendo qualquer terapia que possa interferir com os medicamentos do estudo de acordo com a opinião do investigador;
31. Participação em estudo experimental: Indivíduos que receberam um medicamento experimental dentro de 2 meses ou seis meias-vidas (o que for maior) antes da consulta de triagem, ou foram randomizados anteriormente neste estudo ou estão atualmente participando de outro estudo clínico;
32. Diagnóstico documentado de COVID-19 ou sua complicação que não foi resolvida dentro de 14 dias antes da triagem.