Step-up naar drievoudige therapie met middelmatige sterkte versus ICS/LABA met hoge sterkte bij volwassen astma ongecontroleerd op ICS/LABA met middelmatige sterkte (MiSTIC)

Inclusiecriteria:

1. Geïnformeerde toestemming: de schriftelijke geïnformeerde toestemming van de proefpersoon verkregen voorafgaand aan enige studiegerelateerde procedures;
2. Geslacht en leeftijd: mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van ≥ 18 en ≤ 75 jaar;
3. Diagnose van astma: Een gedocumenteerde diagnose van permanent astma gedurende ten minste 1 jaar volgens de GINA-aanbevelingen (Box 1-2, GINA-rapport 2021), en met diagnose vóór de leeftijd van 40 jaar;
4. Stabiele astmatherapie: een stabiele behandeling met een gemiddelde dosis inhalatiecorticosteroïden (ICS) (extrafijne BDP dagelijkse dosis > 200 en ≤400 µg of geschatte klinisch vergelijkbare dosis, zoals beschreven in GINA 2021 box 3-6) plus een langwerkende ß2- agonist (LABA) (formoterol 24 µg of salmeterol 100 µg of vilanterol 25 µg of een andere goedgekeurde dosis LABA die klinisch vergelijkbaar is met de andere) gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening;
5. Longfunctie: een pre-bronchodilatator FEV1 < 80% van de voorspelde normale waarde, na gepaste wash-out van luchtwegverwijders, bij de screening- en randomisatiebezoeken;
6. Omkeerbaarheid van bronchoconstrictie: een aangetoonde toename van FEV1 > 12% en > 200 ml ten opzichte van de uitgangswaarde binnen 30 minuten na inhalatie van 400 µg salbutamol pMDI (gebaseerd op ATS/ERS-richtlijnen);
7. Een post-bronchusverwijdende FEV1/FVC-ratio ≥ 0,5 binnen 30 minuten na inhalatie van 400 µg salbutamol pMDI bij screening (gebaseerd op ATS/ERS-richtlijnen);
8. Slechte astmacontrole: Bewijs van slecht gecontroleerd of ongecontroleerd astma op basis van een Asthma Control Questionnaire© (ACQ-7) score ≥ 1,5 bij screening en bij randomisatie;
9. Voorgeschiedenis van exacerbaties: een gedocumenteerde voorgeschiedenis van één of meer astma-exacerbaties waarvoor behandeling met systemische corticosteroïden of een bezoek aan de spoedeisende hulp of ziekenhuisopname in de laatste 3 jaar voorafgaand aan de screening nodig was;

10. Een coöperatieve houding en bekwaamheid:

    • om de pMDI-inhalatoren correct te gebruiken;
    • om alle aan het onderzoek gerelateerde procedures uit te voeren, inclusief technisch aanvaardbare longfunctietesten;
    • om de e-Diary/e-Peak flowmeter en het spirometrie-apparaat voor thuis correct te gebruiken.

11. Vrouwelijke proefpersonen:

    A. Vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die aan een van de volgende criteria voldoet: i. WOCBP met vruchtbare mannelijke partners: zij en/of hun partner moeten bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot het vervolggesprek of ii. WOCBP met niet-vruchtbare mannelijke partners (anticonceptie is in dit geval niet nodig).

of b. Vrouwelijke patiënt die niet zwanger kan worden, gedefinieerd als fysiologisch niet in staat om zwanger te worden (d.w.z. postmenopauzale of permanent steriel. Tubaligatie of gedeeltelijke chirurgische ingrepen zijn niet acceptabel. Indien geïndiceerd en op verzoek van de onderzoeker kan de postmenopauzale status worden bevestigd door follikelstimulerende hormoonspiegels (volgens lokale laboratoriumbereiken).

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere of zogende vrouw waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot beëindiging van de zwangerschap, bevestigd door een positieve zwangerschapstest (serumzwangerschapstest uit te voeren tijdens het screeningsbezoek en urinezwangerschapstest uit te voeren voorafgaand aan randomisatie) ;
2. Run-in compliance voor studiegeneesmiddel en voltooiing van e-dagboek < 50% bij randomisatie;
3. Geschiedenis van "at risk" astma: Geschiedenis van bijna fatale astma of van een eerdere ziekenhuisopname voor astma op de intensive care-afdeling die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt een onnodig risico kan opleveren;

4. Recente exacerbatie: ziekenhuisopname, opname op de spoedeisende hulp of gebruik van systemische corticosteroïden voor een astma-exacerbatie in de 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek of tijdens de inloopperiode;

   Opmerking: Proefpersonen die tijdens de inloopperiode een exacerbatie ervaren, mogen één keer opnieuw worden gescreend, ten minste 4 weken na herstel.

5. Niet-permanente astma: door inspanning geïnduceerde, seizoensgebonden astma (als de enige astma-gerelateerde diagnose) waarvoor geen dagelijkse medicatie voor astmacontrole nodig is;
6. Proefpersonen die systemische corticosteroïdmedicatie gebruikten in de 4 weken of corticosteroïden met langzame afgifte in de 12 weken voorafgaand aan de screening;
7. Astma waarvoor biologische geneesmiddelen nodig zijn: proefpersonen die astmabehandeling krijgen met een injecteerbaar biologisch geneesmiddel zoals monoklonale antilichamen;
8. Ademhalingsstoornissen anders dan astma: Proefpersonen met bekende ademhalingsstoornissen anders dan astma. Dit kan omvatten, maar is niet beperkt tot: diagnose van COPD zoals gedefinieerd door de huidige richtlijnen (bijv. GOLD-rapport), bekende α1-antitrypsinedeficiëntie, actieve tuberculose, bronchiëctasie, sarcoïdose, longfibrose, pulmonale hypertensie en interstitiële longziekte;
9. Longkanker of voorgeschiedenis van longkanker: proefpersonen met een actieve diagnose van longkanker of een voorgeschiedenis van longkanker;
10. Longresectie: proefpersonen met een voorgeschiedenis van longvolumeresectie;
11. Luchtweginfectie: Proefpersonen met luchtweginfectie binnen 4 weken voorafgaand aan screening of tijdens de inloopperiode; Let op: Proefpersonen die tijdens de inloopperiode een luchtweginfectie krijgen, mogen minimaal 4 weken na herstel eenmaal opnieuw worden gescreend.
12. Rookstatus: Huidige roker of ex-roker met een rookgeschiedenis van ≥ 10 pakjaren (pakjaren = het aantal pakjes sigaretten per dag maal het aantal jaren). Ex-rokers moeten ≥1 jaar gestopt zijn met roken (≥ 6 maanden voor e-sigaretten).
13. Kanker of voorgeschiedenis van kanker (anders dan long): Proefpersonen met actieve kanker of een voorgeschiedenis van kanker met een ziektevrije overlevingstijd van minder dan 5 jaar (ongeacht of er aanwijzingen zijn voor lokaal recidief of metastasen). Gelokaliseerd carcinoom (bijv. basaalcelcarcinoom, in situ cervixcarcinoom adequaat behandeld, …) is aanvaardbaar;
14. Hart- en vaatziekten: proefpersonen met een klinisch significante (CS) cardiovasculaire aandoening volgens het oordeel van de onderzoeker, zoals maar niet beperkt tot: congestief hartfalen (NYHA klasse IV), onstabiele of acute ischemische hartziekte in het laatste jaar voorafgaand aan de screening, voorgeschiedenis van aanhoudende en niet-aanhoudende hartritmestoornissen gediagnosticeerd in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening (aanhoudend betekende langer dan 30 seconden aanhouden of alleen eindigen door externe actie, of leidde tot hemodynamische collaps; niet-aanhoudend betekende > 3 slagen < 30 seconden, en of spontaan eindigend en/of asymptomatisch), sterke impulsgeleidingsblokkades (> 2e graads atrioventriculair blok type 2), aanhoudende, langdurige of paroxismale atriale fibrillatie (AF); Opmerking: Proefpersonen met permanente AF (gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening) met een ventriculaire rustfrequentie < 100/min, gecontroleerd met een frequentiecontrolestrategie (d.w.z. selectieve β-blokker, calciumantagonist, pacemakerplaatsing, digoxine of ablatietherapie) kan worden overwogen voor inschrijving;
15. ECG-criteria: Elk abnormaal en klinisch significant 12-leads ECG dat naar de mening van de onderzoeker de beoordeling van de werkzaamheid of veiligheid zou beïnvloeden of de proefpersonen in gevaar zou brengen.
16. ECG QTcF: Mannelijke proefpersonen met een Fridericia's gecorrigeerd QT-interval (QTcF) >450 msec en vrouwelijke proefpersonen met een QTcF >470 msec bij screening komen niet in aanmerking (niet van toepassing op proefpersonen met permanent atriumfibrilleren en op proefpersonen met een pacemaker);
17. Proefpersonen met een medische voorgeschiedenis of huidige diagnose van nauwekamerhoekglaucoom, symptomatische prostaathypertrofie, obstructie van de blaashals die, naar de mening van de onderzoeker, het gebruik van anticholinergica zou verhinderen; Opmerking: patiënten met goedaardige prostaathyperplasie die stabiel zijn tijdens de behandeling, kunnen in aanmerking komen voor opname.
18. CZS-stoornissen: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van symptomen of significante neurologische ziekte zoals maar niet beperkt tot voorbijgaande ischemische aanval (TIA), beroerte, toevallenstoornis of gedragsstoornissen volgens de mening van de onderzoeker;
19. Andere medische aandoeningen: proefpersonen met een andere ernstige acute of chronische medische of maligniteit of psychiatrische aandoening of klinisch significante laboratoriumafwijkingen die wijzen op een significante of onstabiele bijkomende ziekte, die naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon een onnodig risico zou kunnen geven of mogelijk de resultaten in gevaar zou kunnen brengen of interpretatie van het onderzoek;
20. Andere gelijktijdige ziekten: Personen met historisch of actueel bewijs van ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, zoals maar niet beperkt tot hyperthyreoïdie, diabetes mellitus of andere endocriene ziekten; hematologische ziekte; auto-immuunziekten (bijv. reumatoïde artritis), gastro-intestinale stoornissen (bijv.; slecht gecontroleerde maagzweer, GORZ), significante nier- en leverfunctiestoornis of andere ziekte of aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon een onnodig risico zou kunnen geven of mogelijk de resultaten of interpretatie van het onderzoek;
21. Leverziekten: Proefpersonen met ernstige hepatitis, chronische actieve hepatitis of bewijs van ongecontroleerde chronische leverziekte volgens de mening van de onderzoeker;
22. Vaccinatie: Proefpersonen die binnen 2 weken voorafgaand aan de screening of tijdens de inloop een vaccinatie krijgen;
23. Proefpersonen die geestelijk of juridisch gehandicapt zijn, of proefpersonen die op grond van een ambtshalve of gerechtelijk bevel in een inrichting zijn ondergebracht;
24. Contra-indicaties voor IMP's: Contra-indicaties voor IMP's vormen een uitsluitingscriterium. Voor waarschuwingen wordt de geschiktheid beoordeeld door de onderzoeker;
25. Alcohol-/drugsmisbruik: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen twee jaar voorafgaand aan de start van het onderzoek;
26. Overgevoeligheid: Proefpersonen met bekende intolerantie/overgevoeligheid of contra-indicatie voor behandeling met ß2-agonisten, ICS, anticholinergica of drijfgassen/hulpstoffen. Voor waarschuwingen/voorzorgsmaatregel voor gebruik wordt de geschiktheid beoordeeld door de onderzoeker;
27. Chirurgie: proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan in de 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek of een geplande operatie tijdens het onderzoek;
28. Proefpersonen behandeld met niet-kaliumsparende diuretica (tenzij toegediend als een vaste-dosiscombinatie [FDC] met een kaliumsparend geneesmiddel of overgeschakeld op kaliumsparend geneesmiddel vóór de screening), niet-selectieve bètablokkerende geneesmiddelen, kinidine, kinidine-achtige antiaritmica of andere medicatie met een gecorrigeerd QT-interval (QTc)-verlengingspotentieel of een voorgeschiedenis van QTc-verlenging;
29. Proefpersonen die werden behandeld met monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) en tricyclische antidepressiva;
30. Proefpersonen die een therapie kregen die de onderzoeksgeneesmiddelen zou kunnen verstoren volgens de mening van de onderzoeker;
31. Deelname aan onderzoeksonderzoek: Proefpersonen die binnen 2 maanden of zes halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan het screeningsbezoek een onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen, of die eerder zijn gerandomiseerd in dit onderzoek, of momenteel deelnemen aan een ander klinisch onderzoek;
32. Gedocumenteerde COVID-19-diagnose of de complicatie ervan die niet binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening is verdwenen.