Переход к тройной терапии средней силы по сравнению с высокой дозой ICS/ДДБА у взрослых с астмой, неконтролируемой на средней дозе ICS/LABA (MiSTIC)

Критерии включения:

1. Информированное согласие: письменное информированное согласие субъекта, полученное до проведения любых процедур, связанных с исследованием;
2. Пол и возраст: мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 и ≤ 75 лет;
3. Диагноз астмы: документально подтвержденный диагноз постоянной астмы в течение как минимум 1 года в соответствии с рекомендациями GINA (вставка 1–2, отчет GINA 2021 г.) и с диагнозом до достижения субъектом 40-летнего возраста;
4. Терапия стабильной астмы: стабильное лечение средней дозой ингаляционных кортикостероидов (ICS) (суточная доза ультратонкого BDP > 200 и ≤400 мкг или предполагаемая клинически сопоставимая доза, как описано в GINA 2021, вставка 3-6) плюс длительно действующий ß2- агонист (ДДБА) (формотерол 24 мкг или салметерол 100 мкг или вилантерол 25 мкг или другая утвержденная доза ДДБА, клинически сравнимая с другими) в течение не менее 4 недель до скрининга;
5. Функция легких: ОФВ1 до применения бронхолитиков <80% от прогнозируемого нормального значения после соответствующего вымывания бронходилататоров, при скрининге и рандомизации;
6. Обратимость бронхоконстрикции: продемонстрированное увеличение ОФВ1 > 12% и > 200 мл по сравнению с исходным уровнем в течение 30 минут после ингаляции 400 мкг ДАИ сальбутамола (на основе рекомендаций ATS/ERS);
7. Соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ после бронходилататора ≥ 0,5 в течение 30 минут после вдыхания 400 мкг ДАИ сальбутамола при скрининге (согласно рекомендациям ATS/ERS);
8. Плохой контроль над астмой: признаки плохо контролируемой или неконтролируемой астмы на основании опросника по контролю над астмой (ACQ-7) ≥ 1,5 при скрининге и при рандомизации;
9. Обострения в анамнезе: документированная история одного или нескольких обострений астмы, требующих лечения системными кортикостероидами, посещения отделения неотложной помощи или госпитализации в течение последних 3 лет до скрининга;

10. Отношение к сотрудничеству и способность:

    • правильно использовать ингаляторы pMDI;
    • выполнить все процедуры, связанные с исследованием, включая технически приемлемые тесты функции легких;
    • правильно использовать e-Diary/e-Peak flowmeter и домашний спирометр.

11. Женские предметы:

    а. Женщина с репродуктивным потенциалом (WOCBP), отвечающая одному из следующих критериев: i. WOCBP с фертильными партнерами-мужчинами: они и/или их партнеры должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью с момента подписания информированного согласия и до последующего звонка или ii. WOCBP с нефертильными партнерами-мужчинами (контрацепция в этом случае не требуется).

или б. Женщина-пациентка с недетородным потенциалом, определяемая как физиологически неспособная забеременеть (т. постменопаузальный период или постоянная стерильность. Перевязка маточных труб или частичные хирургические вмешательства недопустимы. При наличии показаний, по запросу исследователя, постменопаузальный статус может быть подтвержден уровнем фолликулостимулирующего гормона (в соответствии с местными лабораторными диапазонами).

Критерий исключения:

1. Беременная или кормящая женщина, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным тестом на беременность (тест на беременность по сыворотке должен быть выполнен во время скринингового визита, а тест на беременность по моче должен быть проведен до рандомизации) ;
2. Предварительное соблюдение исследуемого препарата и заполнение электронного дневника < 50% при рандомизации;
3. Анамнез астмы «в группе риска»: астма, близкая к летальному исходу, или госпитализация по поводу астмы в отделение интенсивной терапии в прошлом, что, по мнению исследователя, может подвергать субъекта неоправданному риску;

4. Недавнее обострение: госпитализация, госпитализация в отделение неотложной помощи или применение системных кортикостероидов при обострении астмы за 4 недели до визита для скрининга или во время вводного периода;

   Примечание. Субъекты, перенесшие обострение во время вводного периода, могут пройти повторный скрининг один раз, по крайней мере, через 4 недели после выздоровления.

5. Непостоянная астма: сезонная астма, вызванная физической нагрузкой (как единственный диагноз, связанный с астмой), не требующая ежедневного приема лекарств для контроля астмы;
6. Субъекты, использующие системные кортикостероиды в течение 4 недель или кортикостероиды с медленным высвобождением в течение 12 недель до скрининга;
7. Астма, требующая использования биологических препаратов: Субъекты, получающие лечение астмы инъекционным биологическим препаратом, таким как моноклональные антитела;
8. Респираторные расстройства, кроме астмы: Субъекты с известными респираторными расстройствами, кроме астмы. Это может включать, но не ограничиваться: диагнозом ХОБЛ, как это определено действующими руководствами (например, GOLD Report), известный дефицит α1-антитрипсина, активный туберкулез, бронхоэктазы, саркоидоз, фиброз легких, легочная гипертензия и интерстициальное заболевание легких;
9. Рак легких или рак легких в анамнезе: Субъекты с активным диагнозом рака легких или раком легких в анамнезе;
10. Резекция легкого: Субъекты с резекцией объема легкого в анамнезе;
11. Инфекции дыхательных путей: Субъекты с инфекцией дыхательных путей в течение 4 недель до скрининга или во время вводного периода; Примечание. Субъекты, перенесшие инфекцию дыхательных путей во время вводного периода, могут пройти повторный скрининг один раз, по крайней мере, через 4 недели после выздоровления.
12. Статус курения: курильщик в настоящее время или бывший курильщик со стажем курения ≥ 10 пачек-лет (пачка-лет = количество пачек сигарет в день, умноженное на количество лет). Бывшие курильщики должны прекратить курить в течение ≥ 1 года (≥ 6 месяцев для электронных сигарет).
13. Рак или рак в анамнезе (кроме легких): Субъекты с активным раком или раком в анамнезе с выживаемостью без признаков заболевания менее 5 лет (независимо от того, есть ли признаки местного рецидива или метастазов). Локализованная карцинома (например, базально-клеточная карцинома, адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ, …) является приемлемой;
14. Сердечно-сосудистые заболевания: Субъекты с клинически значимым (CS) сердечно-сосудистым заболеванием в соответствии с суждением исследователя, такими как, но не ограничиваясь ими: застойная сердечная недостаточность (класс IV по NYHA), нестабильная или острая ишемическая болезнь сердца в течение последнего года до скрининга, история устойчивые и неустойчивые сердечные аритмии, диагностированные в течение последних 6 месяцев до скрининга (устойчивые означают, что длятся более 30 секунд или прекращаются только при внешнем воздействии, или приводят к гемодинамическому коллапсу; неустойчивые означают > 3 ударов < 30 секунд, и или заканчивающаяся спонтанно или бессимптомно), блокада проведения импульса высокой степени (> 2-й степени атриовентрикулярная блокада типа 2), персистирующая, длительно существующая или пароксизмальная фибрилляция предсердий (ФП); Примечание: Субъекты с постоянной ФП (как минимум за 6 месяцев до скрининга) с ЧСС в покое < 100/мин, контролируемые с помощью стратегии контроля ЧСС (т.е. селективный β-блокатор, блокатор кальциевых каналов, установка кардиостимулятора, дигоксин или абляционная терапия) могут быть рассмотрены для включения;
15. Критерии ЭКГ: Любая аномальная и клинически значимая ЭКГ в 12 отведениях, которая, по мнению исследователя, может повлиять на оценку эффективности или безопасности или подвергнуть субъектов риску.
16. ЭКГ QTcF: Субъекты мужского пола с корригированным интервалом QT по Фридериции (QTcF) >450 мс и субъекты женского пола с QTcF >470 мс при скрининге не подходят (не применимо для субъектов с постоянной фибрилляцией предсердий и для субъектов с кардиостимулятором);
17. Субъекты с историей болезни или текущим диагнозом закрытоугольной глаукомы, симптоматической гипертрофии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря с задержкой мочи, что, по мнению исследователя, предотвратило бы использование антихолинергических агентов; Примечание: субъекты с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабильные на фоне лечения, могут быть рассмотрены для включения.
18. Расстройства ЦНС: Субъекты с симптомами или серьезными неврологическими заболеваниями в анамнезе, такими как, помимо прочего, транзиторная ишемическая атака (ТИА), инсульт, судорожное расстройство или поведенческие расстройства, по мнению исследователя;
19. Другие медицинские состояния: Субъекты с другим тяжелым острым или хроническим медицинским, злокачественным или психическим заболеванием или клинически значимыми лабораторными отклонениями, указывающими на серьезное или нестабильное сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может подвергнуть субъекта неоправданному риску или потенциально поставить под угрозу результаты. или интерпретация исследования;
20. Другие сопутствующие заболевания: Субъекты с историческими или текущими признаками неконтролируемого сопутствующего заболевания, такого как, помимо прочего, гипертиреоз, сахарный диабет или другое эндокринное заболевание; гематологическое заболевание; аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит), желудочно-кишечные расстройства (например, плохо контролируемая пептическая язва, ГЭРБ), выраженная почечная и печеночная недостаточность или другое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может подвергнуть субъекта неоправданному риску или потенциально поставить под угрозу результаты или интерпретация исследования;
21. Заболевания печени: Субъекты с тяжелым гепатитом, хроническим активным гепатитом или признаками неконтролируемого хронического заболевания печени по мнению исследователя;
22. Вакцинация: Субъекты, получившие вакцину в течение 2 недель до скрининга или во время вводного периода;
23. Субъекты, психически или юридически недееспособные, или субъекты, размещенные в учреждении в результате официального или судебного распоряжения;
24. Противопоказания к ИМП: Противопоказания к ИМП являются критерием исключения. Право на получение предупреждений будет оцениваться следователем;
25. Злоупотребление алкоголем / наркотиками: Субъекты, злоупотреблявшие алкоголем или наркотиками в течение двух лет до начала исследования;
26. Гиперчувствительность: Субъекты с известной непереносимостью/гиперчувствительностью или противопоказаниями к лечению β2-агонистами, ICS, антихолинергическими средствами или газами-вытеснителями/вспомогательными веществами. Приемлемость предупреждений/мер предосторожности при использовании будет оцениваться исследователем;
27. Хирургия: Субъекты, перенесшие серьезную операцию за 3 месяца до визита для скрининга или запланированную операцию во время исследования;
28. Субъекты, получавшие некалийсберегающие диуретики (если только они не вводились в виде комбинации с фиксированной дозой [FDC] с калийсберегающим препаратом или не были заменены на калийсберегающие перед скринингом), неселективные бета-блокаторы, хинидин, хинидин-подобные антиаритмические средства или любые лекарства с потенциалом удлинения скорректированного интервала QT (QTc) или удлинением QTc в анамнезе;
29. Субъекты, получавшие ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) и трициклические антидепрессанты;
30. Субъекты, получающие любую терапию, которая, по мнению исследователя, может повлиять на прием исследуемых препаратов;
31. Участие в исследовательском испытании: Субъекты, которые получали исследуемый препарат в течение 2 месяцев или шести периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до визита для скрининга, или были ранее рандомизированы в этом испытании, или в настоящее время участвуют в другом клиническом испытании;
32. Документально подтвержденный диагноз COVID-19 или его осложнение, которое не разрешилось в течение 14 дней до скрининга.