Passage à la trithérapie d'intensité moyenne par rapport aux CSI/BALA de haute intensité chez les asthmatiques adultes non contrôlés sous CSI/BALA d'intensité moyenne (MiSTIC)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé : consentement éclairé écrit du sujet obtenu avant toute procédure liée à l'étude ;
2. Sexe et âge : Sujets masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans ;
3. Diagnostic d'asthme : Un diagnostic documenté d'asthme permanent depuis au moins 1 an selon les recommandations GINA (Encadré 1-2, rapport GINA 2021), et avec diagnostic avant l'âge de 40 ans du sujet ;
4. Traitement stable de l'asthme : un traitement stable avec une dose moyenne de corticostéroïdes inhalés (ICS) (dose quotidienne de BDP extrafine > 200 et ≤ 400 µg ou dose cliniquement comparable estimée, comme décrit dans GINA 2021 encadré 3-6) plus un ß2- à action prolongée agoniste (BALA) (formotérol 24 μg ou salmétérol 100 μg ou vilantérol 25 μg ou autre dose approuvée de BALA cliniquement comparable aux autres) pendant au moins 4 semaines avant le dépistage ;
5. Fonction pulmonaire : VEMS avant bronchodilatateur < 80 % de la valeur normale prédite, après élimination appropriée des bronchodilatateurs, lors des visites de dépistage et de randomisation ;
6. Réversibilité de la bronchoconstriction : une augmentation démontrée du VEMS > 12 % et > 200 mL par rapport à la valeur initiale dans les 30 minutes suivant l'inhalation de 400 µg de pMDI de salbutamol (selon les directives ATS/ERS) ;
7. Un rapport VEMS/CVF post-bronchodilatateur ≥ 0,5 dans les 30 minutes suivant l'inhalation de 400 µg de pMDI de salbutamol lors du dépistage (basé sur les directives ATS/ERS) ;
8. Mauvais contrôle de l'asthme : Preuve d'un asthme mal contrôlé ou non contrôlé sur la base d'un score au questionnaire de contrôle de l'asthme© (ACQ-7) ≥ 1,5 lors de la sélection et de la randomisation ;
9. Antécédents d'exacerbations : antécédent documenté d'une ou plusieurs exacerbations d'asthme nécessitant un traitement par des corticostéroïdes systémiques ou une visite aux urgences ou une hospitalisation au cours des 3 dernières années précédant le dépistage ;

10. Une attitude coopérative et une capacité :

    • utiliser correctement les inhalateurs pMDI ;
    • effectuer toutes les procédures liées à l'essai, y compris les tests de la fonction pulmonaire techniquement acceptables ;
    • pour utiliser correctement le débitmètre e-Diary/e-Peak et l'appareil de spirométrie à domicile.

11. Sujets féminins :

    un. Femme en âge de procréer (WOCBP) remplissant l'un des critères suivants : i. WOCBP avec des partenaires masculins fertiles : elles et/ou leur partenaire doivent être prêts à utiliser une méthode de contraception très efficace à partir de la signature du consentement éclairé et jusqu'à l'appel de suivi ou ii. WOCBP avec des partenaires masculins non fertiles (la contraception n'est pas nécessaire dans ce cas).

ou b. Patiente en âge de procréer définie comme physiologiquement incapable de devenir enceinte (c'est-à-dire post-ménopausique ou définitivement stérile. La ligature des trompes ou les interventions chirurgicales partielles ne sont pas acceptables. Si indiqué, selon la demande de l'investigateur, le statut post-ménopausique peut être confirmé par les niveaux d'hormone folliculo-stimulante (selon les plages de laboratoire locales).

Critère d'exclusion:

1. Femme enceinte ou allaitante où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de grossesse positif (test de grossesse sérique à effectuer lors de la visite de dépistage et test de grossesse urinaire à effectuer avant la randomisation) ;
2. Conformité de rodage au médicament à l'étude et à l'achèvement du journal électronique < 50 % lors de la randomisation ;
3. Antécédents d'asthme "à risque" : Antécédents d'asthme quasi mortel ou d'une hospitalisation passée pour asthme en unité de soins intensifs qui, de l'avis de l'investigateur, peut exposer le sujet à un risque indu ;

4. Exacerbation récente : hospitalisation, admission aux urgences ou utilisation de corticostéroïdes systémiques pour une exacerbation de l'asthme dans les 4 semaines précédant la visite de dépistage ou pendant la période de rodage ;

   Remarque : Les sujets qui connaissent une exacerbation pendant la période de rodage peuvent être re-dépistés une fois, au moins 4 semaines après la guérison.

5. Asthme non permanent : asthme saisonnier induit par l'exercice (comme seul diagnostic lié à l'asthme) ne nécessitant pas de traitement quotidien contre l'asthme ;
6. Sujets utilisant des corticostéroïdes systémiques au cours des 4 semaines ou des corticostéroïdes à libération lente au cours des 12 semaines, avant le dépistage ;
7. Asthme nécessitant l'utilisation de produits biologiques : sujets recevant un traitement contre l'asthme avec un médicament biologique injectable tel que des anticorps monoclonaux ;
8. Troubles respiratoires autres que l'asthme : sujets présentant des troubles respiratoires connus autres que l'asthme. Cela peut inclure, mais sans s'y limiter : le diagnostic de MPOC tel que défini par les directives actuelles (par ex. Rapport GOLD), déficit connu en α1-antitrypsine, tuberculose active, bronchectasie, sarcoïdose, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire et pneumopathie interstitielle ;
9. Cancer du poumon ou antécédents de cancer du poumon : sujets ayant un diagnostic actif de cancer du poumon ou des antécédents de cancer du poumon ;
10. Résection pulmonaire : sujets ayant des antécédents de résection pulmonaire volumique ;
11. Infection des voies respiratoires : sujets présentant une infection des voies respiratoires dans les 4 semaines précédant le dépistage ou pendant la période de rodage ; Remarque : Les sujets souffrant d'une infection des voies respiratoires pendant la période de rodage peuvent être re-dépistés une fois, au moins 4 semaines après la guérison.
12. Statut tabagique : Fumeur actuel ou ex-fumeur ayant fumé pendant ≥ 10 paquets-années (paquets-années = nombre de paquets de cigarettes par jour multiplié par le nombre d'années). Les ex-fumeurs doivent avoir arrêté de fumer depuis ≥ 1 an (≥ 6 mois pour les e-cigarettes).
13. Cancer ou antécédent de cancer (autre que du poumon) : sujets atteints d'un cancer actif ou ayant des antécédents de cancer avec une durée de survie sans maladie inférieure à 5 ans (qu'il existe ou non des signes de récidive locale ou de métastases). Carcinome localisé (par ex. carcinome basocellulaire, carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, …) est acceptable ;
14. Maladies cardiovasculaires : sujets présentant un état cardiovasculaire cliniquement significatif (CS) selon le jugement de l'investigateur, tels que, mais sans s'y limiter : insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe IV), cardiopathie ischémique instable ou aiguë au cours de la dernière année précédant le dépistage, antécédents de arythmies cardiaques soutenues et non soutenues diagnostiquées au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage (soutenues signifiant durer plus de 30 secondes ou se terminant uniquement par une action externe, ou entraînant un collapsus hémodynamique ; non soutenues signifiant > 3 battements < 30 secondes, et/ou se terminant spontanément et/ou asymptomatique), blocs de conduction impulsionnelle de haut degré (> bloc auriculo-ventriculaire du 2e degré de type 2), fibrillation auriculaire (FA) persistante, de longue date ou paroxystique) ; Remarque : Sujets atteints de FA permanente (pendant au moins 6 mois avant le dépistage) avec une fréquence ventriculaire au repos < 100/min, contrôlés par une stratégie de contrôle de la fréquence (c.-à-d. β-bloquant sélectif, inhibiteur calcique, mise en place d'un stimulateur cardiaque, digoxine ou traitement par ablation) peuvent être pris en compte pour l'inscription ;
15. Critères ECG : Tout ECG à 12 dérivations anormal et cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur, affecterait l'évaluation de l'efficacité ou de l'innocuité ou mettrait les sujets en danger.
16. ECG QTcF : les sujets masculins avec un intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) > 450 msec et les sujets féminins avec un QTcF >470 msec lors de la sélection ne sont pas éligibles (non applicable pour les sujets atteints de fibrillation auriculaire permanente et pour les sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque) ;
17. Sujets ayant des antécédents médicaux ou un diagnostic actuel de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie prostatique symptomatique, d'obstruction du col de la vessie par rétention urinaire qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait l'utilisation d'agents anticholinergiques ; Remarque : Les sujets atteints d'hyperplasie bénigne de la prostate qui sont stables sous traitement peuvent être considérés pour l'inclusion.
18. Troubles du système nerveux central : sujets ayant des antécédents de symptômes ou de maladies neurologiques importantes telles que, mais sans s'y limiter, un accident ischémique transitoire (AIT), un accident vasculaire cérébral, des troubles épileptiques ou des troubles du comportement selon l'opinion de l'investigateur ;
19. Autres conditions médicales : Sujets présentant d'autres affections médicales ou malignes ou psychiatriques aiguës ou chroniques graves ou des anomalies de laboratoire cliniquement significatives indiquant une maladie concomitante importante ou instable, qui pourraient, de l'avis de l'investigateur, exposer le sujet à un risque indu ou potentiellement compromettre les résultats ou interprétation de l'étude;
20. Autres maladies concomitantes : sujets présentant des preuves historiques ou actuelles d'une maladie concomitante non contrôlée, telle que, mais sans s'y limiter, l'hyperthyroïdie, le diabète sucré ou une autre maladie endocrinienne ; maladie hématologique; maladies auto-immunes (par ex. polyarthrite rhumatoïde, ), troubles gastro-intestinaux (par exemple ; ulcère peptique mal contrôlé, RGO), insuffisance rénale et hépatique importante ou autre maladie ou affection qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, exposer le sujet à un risque excessif ou potentiellement compromettre le les résultats ou l'interprétation de l'étude ;
21. Maladies hépatiques : sujets atteints d'hépatite sévère, d'hépatite chronique active ou présentant des signes de maladie hépatique chronique non contrôlée selon l'avis de l'investigateur ;
22. Vaccination : sujets qui reçoivent une vaccination dans les 2 semaines précédant le dépistage ou pendant le rodage ;
23. Les sujets frappés d'incapacité mentale ou légale, ou les sujets hébergés dans un établissement en vertu d'une ordonnance officielle ou judiciaire ;
24. Contre-indications aux IMP : Les contre-indications aux IMP constituent un critère d'exclusion. Pour les avertissements, l'éligibilité sera jugée par l'investigateur ;
25. Abus d'alcool/drogues : sujets ayant des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les deux ans précédant le début de l'étude ;
26. Hypersensibilité : Sujets présentant une intolérance/hypersensibilité connue ou une contre-indication au traitement par des ß2-agonistes, des CSI, des anticholinergiques ou des gaz/excipients propulseurs. Pour les avertissements/précautions d'emploi, l'éligibilité sera jugée par l'investigateur ;
27. Chirurgie : sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 3 mois précédant la visite de dépistage ou une intervention chirurgicale prévue pendant l'essai ;
28. - Sujets traités avec des diurétiques non épargneurs de potassium (sauf s'ils sont administrés sous forme d'association à dose fixe [FDC] avec un médicament conservateur de potassium ou changés en épargne potassique avant le dépistage), des bêtabloquants non sélectifs, de la quinidine, des anti-arythmiques de type quinidine ou tout médicament avec un potentiel d'allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) ou des antécédents d'allongement de l'intervalle QTc ;
29. Sujets traités avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et des antidépresseurs tricycliques ;
30. Sujets recevant une thérapie qui pourrait interférer avec les médicaments à l'étude selon l'opinion de l'investigateur ;
31. Participation à un essai expérimental : sujets qui ont reçu un médicament expérimental dans les 2 mois ou six demi-vies (selon la plus élevée) avant la visite de dépistage, ou qui ont déjà été randomisés dans cet essai, ou qui participent actuellement à un autre essai clinique ;
32. Diagnostic documenté de COVID-19 ou sa complication qui n'a pas été résolue dans les 14 jours précédant le dépistage.