Steg upp till Medium Strength Trippelterapi vs High Strength ICS/LABA hos vuxna astmatiker okontrollerad på Medium Strength ICS/LABA (MiSTIC)

Inklusionskriterier:

1. Informerat samtycke: Försökspersonens skriftliga informerade samtycke som erhållits före eventuella studierelaterade procedurer;
2. Kön och ålder: Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern ≥ 18 och ≤ 75 år;
3. Diagnos av astma: En dokumenterad diagnos av permanent astma under minst 1 år enligt GINA rekommendationer (ruta 1-2, GINA rapport 2021), och med diagnos före försökspersonens 40 års ålder;
4. Stabil astmabehandling: en stabil behandling med medeldos av inhalerade kortikosteroider (ICS) (extrafin BDP daglig dos > 200 och ≤400 µg eller beräknad kliniskt jämförbar dos, som beskrivs i GINA 2021 ruta 3-6) plus en långverkande ß2- agonist (LABA) (formoterol 24 µg eller salmeterol 100 µg eller vilanterol 25 µg eller annan godkänd dos av LABA som är kliniskt jämförbar med de andra) i minst 4 veckor före screening;
5. Lungfunktion: En pre-bronkdilaterande FEV1 < 80 % av det förväntade normalvärdet, efter lämplig tvättning från luftrörsvidgare, vid screening- och randomiseringsbesöken;
6. Reversibilitet av bronkokonstriktion: En påvisad ökning av FEV1 > 12 % och > 200 ml över baslinjen inom 30 minuter efter inhalation av 400 µg salbutamol pMDI (baserat på ATS/ERS-riktlinjer);
7. Ett FEV1/FVC-förhållande efter bronkodilator ≥ 0,5 inom 30 minuter efter inhalering av 400 µg salbutamol pMDI vid screening (baserat på ATS/ERS-riktlinjer);
8. Dålig astmakontroll: Bevis på dåligt kontrollerad eller okontrollerad astma baserat på en Astmakontroll Questionnaire© (ACQ-7) poäng ≥ 1,5 vid screening och vid randomisering;
9. Historik med exacerbationer: En dokumenterad historia av en eller flera astmaexacerbationer som kräver behandling med systemiska kortikosteroider eller akutmottagningsbesök eller sjukhusvård under de senaste 3 åren före screening;

10. En samarbetsvillig attityd och förmåga:

    • att korrekt använda pMDI-inhalatorerna;
    • att utföra alla prövningsrelaterade procedurer inklusive tekniskt acceptabla lungfunktionstester;
    • för att korrekt använda e-Diary/e-Peak-flödesmätaren och hemspirometrienheten.

11. Kvinnliga ämnen:

    a. Woman of Childbearing Potential (WOCBP) som uppfyller ett av följande kriterier: i. WOCBP med fertila manliga partners: de och/eller deras partner måste vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod från undertecknandet av det informerade samtycket och fram till uppföljningssamtalet eller ii. WOCBP med icke-fertila manliga partners (preventivmedel krävs inte i detta fall).

eller b. Kvinnlig patient av icke-fertil ålder definierad som fysiologiskt oförmögen att bli gravid (dvs. postmenopausal eller permanent steril. Tubal ligering eller partiella kirurgiska ingrepp är inte acceptabla. Om indikerat, enligt utredarens begäran, kan postmenopausal status bekräftas av follikelstimulerande hormonnivåer (enligt lokala laboratorieintervall).

Exklusions kriterier:

1. Gravid eller ammande kvinna där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetsavbrott, bekräftat av ett positivt graviditetstest (serumgraviditetstest som ska utföras vid screeningbesök och uringraviditetstest som ska utföras före randomisering) ;
2. Inkörningsefterlevnad för studier av läkemedel och e-dagbok < 50 % vid randomisering;
3. Historik av "risk" astma: Historik av nästan dödlig astma eller tidigare sjukhusvistelse för astma på intensivvårdsavdelning som, enligt utredarens bedömning, kan utsätta patienten för en otillbörlig risk;

4. Nylig exacerbation: sjukhusvistelse, akutmottagning eller användning av systemiska kortikosteroider för en astmaexacerbation under de 4 veckorna före screeningbesöket eller under inkörningsperioden;

   Obs: Försökspersoner som upplever en exacerbation under inkörningsperioden kan screenas igen en gång, minst 4 veckor efter återhämtning.

5. Icke-permanent astma: träningsinducerad, säsongsbetonad astma (som den enda astmarelaterade diagnosen) som inte kräver daglig astmakontrollmedicin;
6. Försökspersoner som använder systemisk kortikosteroidmedicin under de fyra veckorna eller kortikosteroider med långsam frisättning under de 12 veckorna före screening;
7. Astma som kräver användning av biologiska läkemedel: Försökspersoner som får astmabehandling med ett injicerbart biologiskt läkemedel såsom monoklonala antikroppar;
8. Andra andningsstörningar än astma: Personer med andra kända andningsstörningar än astma. Detta kan inkludera men är inte begränsat till: diagnos av KOL enligt definitionen av de nuvarande riktlinjerna (t.ex. GOLD Report), känd α1-antitrypsinbrist, aktiv tuberkulos, bronkiektasis, sarkoidos, lungfibros, pulmonell hypertoni och interstitiell lungsjukdom;
9. Lungcancer eller historia av lungcancer: Försökspersoner med en aktiv diagnos av lungcancer eller en historia av lungcancer;
10. Lungresektion: Försökspersoner med en historia av lungvolymresektion;
11. Luftvägsinfektion: Försökspersoner med luftvägsinfektion inom 4 veckor före screening eller under inkörningsperioden; Obs: Försökspersoner som upplever en luftvägsinfektion under inkörningsperioden kan undersökas igen en gång, minst 4 veckor efter tillfrisknandet.
12. Rökstatus: Aktuell rökare eller före detta rökare med en rökhistorik på ≥ 10 packår (packår = antalet cigarettpaket per dag gånger antalet år). Ex-rökare måste ha slutat röka i ≥1 år (≥ 6 månader för e-cigaretter).
13. Cancer eller cancer i anamnesen (annat än lunga): Patienter med aktiv cancer eller tidigare cancer med mindre än 5 års sjukdomsfri överlevnadstid (oavsett om det finns tecken på lokalt återfall eller metastaser). Lokaliserat karcinom (t.ex. basalcellscancer, in situ-karcinom i livmoderhalsen som är adekvat behandlad, …) är acceptabelt;
14. Kardiovaskulära sjukdomar: Försökspersoner som har kliniskt signifikanta (CS) kardiovaskulära tillstånd enligt utredarens bedömning, såsom men inte begränsat till: kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass IV), instabil eller akut ischemisk hjärtsjukdom under det senaste året före screening, historia av ihållande och icke ihållande hjärtarytmier som diagnostiserats under de senaste 6 månaderna före screening (ihållande innebar mer än 30 sekunder eller slutade endast med yttre påverkan, eller ledde till hemodynamisk kollaps; icke ihållande innebar > 3 slag < 30 sekunder, och eller slutar spontant och/eller asymtomatisk), höggradiga impulsledningsblockeringar (> 2:a gradens atrioventrikulära blocktyp 2), ihållande, långvarigt eller paroxysmalt förmaksflimmer (AF); Obs: Försökspersoner med permanent AF (under minst 6 månader före screening) med en ventrikulär frekvens i vila < 100/min, kontrollerad med en frekvenskontrollstrategi (dvs. selektiv β-blockerare, kalciumkanalblockerare, pacemakerplacering, digoxin eller ablationsterapi) kan övervägas för inskrivning;
15. EKG-kriterier: Alla onormala och kliniskt signifikanta 12-avlednings-EKG som enligt utredarens åsikt skulle påverka effektiviteten eller säkerhetsutvärderingen eller utsätta försökspersonerna för risker.
16. EKG QTcF: Manliga försökspersoner med Fridericias korrigerade QT-intervall (QTcF) >450 msek och kvinnliga försökspersoner med QTcF >470 msek vid screening är inte berättigade (inte tillämpligt för försökspersoner med permanent förmaksflimmer och för försökspersoner med pacemaker);
17. Försökspersoner med en medicinsk historia eller aktuell diagnos av trångvinkelglaukom, symtomatisk prostatahypertrofi, urinretentionsblockering i blåshalsen som, enligt utredarens åsikt, skulle förhindra användning av antikolinerga medel; Obs: Personer med benign prostatahyperplasi som är stabila under behandling kan övervägas för inkludering.
18. CNS-störningar: Försökspersoner med en historia av symtom eller betydande neurologisk sjukdom såsom men inte begränsat till transient ischemisk attack (TIA), stroke, krampanfall eller beteendestörningar enligt utredarens åsikt;
19. Andra medicinska tillstånd: Försökspersoner med andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller maligniteter eller psykiatriska tillstånd eller kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser som indikerar en signifikant eller instabil samtidig sjukdom, som enligt utredarens bedömning kan utsätta patienten för onödig risk eller potentiellt äventyra resultaten eller tolkning av studien;
20. Andra samtidiga sjukdomar: Försökspersoner med historiska eller aktuella bevis på okontrollerad samtidig sjukdom såsom men inte begränsat till hypertyreos, diabetes mellitus eller annan endokrin sjukdom; hematologisk sjukdom; autoimmuna störningar (t.ex. reumatoid artrit, ), gastrointestinala störningar (t.ex. dåligt kontrollerat magsår, GERD), signifikant nedsatt njur- och leverfunktion eller annan sjukdom eller tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan utsätta patienten för en otillbörlig risk eller potentiellt äventyra resultat eller tolkning av studien;
21. Leversjukdomar: Försökspersoner med svår hepatit, kronisk aktiv hepatit eller tecken på okontrollerad kronisk leversjukdom enligt utredarens åsikt;
22. Vaccination: Försökspersoner som får en vaccination inom 2 veckor före screening eller under inkörningen;
23. Ämnen som är mentalt eller juridiskt oförmögna, eller försökspersoner som är inkvarterade i en anläggning som ett resultat av en officiell eller rättslig order;
24. Kontraindikationer till IMP: Kontraindikationer till IMP utgör ett uteslutningskriterium. För varningar kommer berättigande att bedömas av utredaren;
25. Alkohol-/drogmissbruk: Försökspersoner med en historia av alkohol- eller drogmissbruk inom två år före studiens början;
26. Överkänslighet: Personer med känd intolerans/överkänslighet eller kontraindikation för behandling med ß2-agonister, ICS, antikolinergika eller drivgaser/hjälpämnen. För varningar/försiktighetsåtgärder för användning kommer berättigande att bedömas av utredaren;
27. Kirurgi: Försökspersoner med större operation under de tre månaderna före screeningbesök eller planerad operation under försöket;
28. Patienter som behandlats med icke-kaliumsparande diuretika (såvida de inte administreras som en fast doskombination [FDC] med ett kaliumbevarande läkemedel eller bytte till kaliumsparande före screeningen), icke-selektiva betablockerande läkemedel, kinidin, kinidinliknande antiarytmika eller någon annan medicin med en korrigerad QT-intervall (QTc)-förlängningspotential eller en historia av QTc-förlängning;
29. Patienter som behandlats med monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) och tricykliska antidepressiva medel;
30. Försökspersoner som får någon terapi som kan störa studieläkemedlen enligt utredarens åsikt;
31. Deltagande i prövningsprövning: Försökspersoner som har fått ett prövningsläkemedel inom 2 månader eller sex halveringstider (beroende på vilket som är längre) före screeningbesöket, eller som tidigare har randomiserats i denna prövning, eller som för närvarande deltar i en annan klinisk prövning;
32. Dokumenterad covid-19-diagnos eller dess komplikation som inte har löst sig inom 14 dagar före screening.