Steigerung zur mittelstarken Dreifachtherapie im Vergleich zu hochstarkem ICS/LABA bei erwachsenen Asthmatikern, die mit mittelstarkem ICS/LABA nicht kontrolliert werden können (MiSTIC)

Einschlusskriterien:

1. Einverständniserklärung: Die schriftliche Einverständniserklärung des Probanden, die vor allen studienbezogenen Verfahren eingeholt wurde;
2. Geschlecht und Alter: Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 und ≤ 75 Jahren;
3. Diagnose von Asthma: Eine dokumentierte Diagnose von dauerhaftem Asthma für mindestens 1 Jahr gemäß den GINA-Empfehlungen (Kasten 1-2, GINA-Bericht 2021) und mit Diagnose vor dem Alter des Probanden von 40 Jahren;
4. Stabile Asthmatherapie: eine stabile Behandlung mit einer mittleren Dosis inhalativer Kortikosteroide (ICS) (extrafeine BDP-Tagesdosis > 200 und ≤ 400 µg oder geschätzte klinisch vergleichbare Dosis, wie in GINA 2021, Kasten 3-6 beschrieben) plus ein langwirksames ß2- Agonist (LABA) (Formoterol 24 µg oder Salmeterol 100 µg oder Vilanterol 25 µg oder eine andere zugelassene LABA-Dosis, die klinisch mit den anderen vergleichbar ist) für mindestens 4 Wochen vor dem Screening;
5. Lungenfunktion: Ein FEV1 vor dem Bronchodilatator < 80 % des vorhergesagten Normalwerts, nach entsprechendem Auswaschen von Bronchodilatatoren, bei den Screening- und Randomisierungsbesuchen;
6. Reversibilität der Bronchokonstriktion: Ein nachgewiesener Anstieg des FEV1 um > 12 % und > 200 ml gegenüber dem Ausgangswert innerhalb von 30 Minuten nach Inhalation von 400 µg Salbutamol pMDI (basierend auf ATS/ERS-Richtlinien);
7. Ein Post-Bronchodilatator-FEV1/FVC-Verhältnis ≥ 0,5 innerhalb von 30 Minuten nach Inhalation von 400 µg Salbutamol pMDI beim Screening (basierend auf ATS/ERS-Richtlinien);
8. Schlechte Asthmakontrolle: Hinweise auf schlecht kontrolliertes oder unkontrolliertes Asthma, basierend auf einem Asthma Control Questionnaire© (ACQ-7)-Score ≥ 1,5 beim Screening und bei der Randomisierung;
9. Vorgeschichte von Exazerbationen: Eine dokumentierte Vorgeschichte einer oder mehrerer Asthma-Exazerbationen, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder einen Besuch in der Notaufnahme oder einen stationären Krankenhausaufenthalt in den letzten 3 Jahren vor dem Screening erforderten;

10. Eine kooperative Einstellung und Fähigkeit:

    • die pMDI-Inhalatoren richtig zu verwenden;
    • alle studienbezogenen Verfahren durchzuführen, einschließlich technisch akzeptabler Lungenfunktionstests;
    • um das e-Diary/e-Peak-Durchflussmessgerät und das Heim-Spirometriegerät richtig zu verwenden.

11. Weibliche Probanden:

    A. Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), die eines der folgenden Kriterien erfüllt: i. WOCBP mit fruchtbaren männlichen Partnern: Sie und/oder ihr Partner müssen bereit sein, von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum Folgegespräch eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, oder ii. WOCBP mit nicht fruchtbaren männlichen Partnern (Verhütung ist in diesem Fall nicht erforderlich).

oder b. Patientin im nicht gebärfähigen Alter, definiert als physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden (d. h. postmenopausal oder dauerhaft steril. Eine Tubenligatur oder teilweise chirurgische Eingriffe sind nicht akzeptabel. Falls angezeigt, kann der postmenopausale Status auf Wunsch des Prüfarztes durch follikelstimulierende Hormonspiegel (gemäß den örtlichen Laborwerten) bestätigt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frau, bei der Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven Schwangerschaftstest (Serum-Schwangerschaftstest ist beim Screening-Besuch durchzuführen und Urin-Schwangerschaftstest ist vor der Randomisierung durchzuführen) ;
2. Run-in-Compliance zum Studienmedikament und zum Abschluss des E-Tagebuchs < 50 % bei Randomisierung;
3. Vorgeschichte von „Risiko“-Asthma: Vorgeschichte von beinahe tödlichem Asthma oder früherer Krankenhausaufenthalt wegen Asthma auf der Intensivstation, der nach Einschätzung des Prüfarztes das Subjekt einem übermäßigen Risiko aussetzen könnte;

4. Kürzliche Exazerbation: Krankenhausaufenthalt, Einweisung in die Notaufnahme oder Anwendung systemischer Kortikosteroide bei einer Asthma-Exazerbation in den 4 Wochen vor dem Screening-Besuch oder während der Einlaufphase;

   Hinweis: Personen, bei denen während der Einlaufphase eine Exazerbation auftritt, können mindestens 4 Wochen nach der Genesung einmal erneut untersucht werden.

5. Nicht-permanentes Asthma: belastungsbedingtes, saisonales Asthma (als einzige asthmabezogene Diagnose), für das keine täglichen Asthmakontrollmedikamente erforderlich sind;
6. Probanden, die in den 4 Wochen vor dem Screening systemische Kortikosteroidmedikamente oder in den 12 Wochen Kortikosteroide mit langsamer Freisetzung einnehmen;
7. Asthma, das den Einsatz von Biologika erfordert: Personen, die eine Asthmabehandlung mit einem injizierbaren Biologikum wie monoklonalen Antikörpern erhalten;
8. Andere Atemwegserkrankungen als Asthma: Personen mit bekannten Atemwegserkrankungen außer Asthma. Dies kann Folgendes umfassen, ist aber nicht beschränkt auf: Diagnose einer COPD gemäß der Definition in den aktuellen Leitlinien (z. B. GOLD-Bericht), bekannter α1-Antitrypsin-Mangel, aktive Tuberkulose, Bronchiektasie, Sarkoidose, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie und interstitielle Lungenerkrankung;
9. Lungenkrebs oder Lungenkrebs in der Vorgeschichte: Personen mit einer aktiven Diagnose von Lungenkrebs oder Lungenkrebs in der Vorgeschichte;
10. Lungenresektion: Personen mit einer Vorgeschichte von Lungenvolumenresektionen;
11. Atemwegsinfektion: Personen mit Atemwegsinfektion innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder während der Einlaufphase; Hinweis: Personen, bei denen während der Einlaufphase eine Atemwegsinfektion auftritt, können mindestens 4 Wochen nach der Genesung einmal erneut untersucht werden.
12. Raucherstatus: Derzeitiger Raucher oder Ex-Raucher mit einer Rauchergeschichte von ≥ 10 Packungsjahren (Packungsjahre = Anzahl der Zigarettenschachteln pro Tag mal Anzahl der Jahre). Ex-Raucher müssen seit ≥ 1 Jahr (≥ 6 Monate bei E-Zigaretten) mit dem Rauchen aufgehört haben.
13. Krebs oder Krebs in der Vorgeschichte (außer Lungenkrebs): Personen mit aktivem Krebs oder Krebs in der Vorgeschichte mit einer krankheitsfreien Überlebenszeit von weniger als 5 Jahren (unabhängig davon, ob Hinweise auf ein lokales Rezidiv oder Metastasen vorliegen oder nicht). Lokalisiertes Karzinom (z.B. Basalzellkarzinom, in situ Karzinom des Gebärmutterhalses ausreichend behandelt, …) ist akzeptabel;
14. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Probanden, die nach Einschätzung des Prüfarztes an einer klinisch signifikanten (CS) kardiovaskulären Erkrankung leiden, wie z. B., aber nicht beschränkt auf: Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV), instabile oder akute ischämische Herzerkrankung im letzten Jahr vor dem Screening, Vorgeschichte von anhaltende und nicht anhaltende Herzrhythmusstörungen, die in den letzten 6 Monaten vor dem Screening diagnostiziert wurden (anhaltend bedeutete, dass sie länger als 30 Sekunden anhielten oder nur durch äußere Einwirkung endeten oder zu einem hämodynamischen Kollaps führten; nicht anhaltend bedeutete > 3 Schläge < 30 Sekunden) und/oder endet spontan und/oder asymptomatisch), hochgradige Impulsleitungsblockaden (> 2. Grades atrioventrikulärer Block Typ 2), anhaltendes, langjähriges oder paroxysmales Vorhofflimmern (AF); Hinweis: Probanden mit permanentem Vorhofflimmern (mindestens 6 Monate vor dem Screening) mit einer ventrikulären Ruhefrequenz < 100/min, kontrolliert mit einer Frequenzkontrollstrategie (d. h. selektiver β-Blocker, Kalziumkanalblocker, Schrittmacherplatzierung, Digoxin- oder Ablationstherapie) können für die Einschreibung in Betracht gezogen werden;
15. EKG-Kriterien: Jedes abnormale und klinisch signifikante 12-Kanal-EKG, das nach Ansicht des Prüfarztes die Wirksamkeits- oder Sicherheitsbewertung beeinträchtigen oder die Probanden einem Risiko aussetzen würde.
16. EKG-QTcF: Männliche Probanden mit einem Fridericia-korrigierten QT-Intervall (QTcF) >450 ms und weibliche Probanden mit einem QTcF >470 ms beim Screening sind nicht teilnahmeberechtigt (gilt nicht für Probanden mit permanentem Vorhofflimmern und für Probanden mit Herzschrittmacher);
17. Personen mit einer Krankengeschichte oder aktuellen Diagnose eines Engwinkelglaukoms, symptomatischer Prostatahypertrophie, Harnverhaltsblasenhalsverschluss, der nach Ansicht des Prüfarztes die Verwendung von Anticholinergika verhindern würde; Hinweis: Patienten mit gutartiger Prostatahyperplasie, die unter der Behandlung stabil sind, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
18. ZNS-Störungen: Personen mit einer Vorgeschichte von Symptomen oder einer signifikanten neurologischen Erkrankung, wie z. B., aber nicht beschränkt auf, transitorische ischämische Attacke (TIA), Schlaganfall, Anfallsleiden oder Verhaltensstörungen nach Meinung des Prüfarztes;
19. Andere Erkrankungen: Probanden mit anderen schweren akuten oder chronischen medizinischen oder bösartigen oder psychiatrischen Erkrankungen oder klinisch signifikanten Laboranomalien, die auf eine signifikante oder instabile Begleiterkrankung hinweisen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden einem übermäßigen Risiko aussetzen oder möglicherweise die Ergebnisse beeinträchtigen könnte oder Interpretation der Studie;
20. Andere Begleiterkrankungen: Personen mit historischen oder aktuellen Anzeichen einer unkontrollierten Begleiterkrankung, wie z. B., aber nicht beschränkt auf, Hyperthyreose, Diabetes mellitus oder andere endokrine Erkrankungen; hämatologische Erkrankung; Autoimmunerkrankungen (z.B. rheumatoide Arthritis, ), Magen-Darm-Störungen (z. B. schlecht kontrolliertes Magengeschwür, GERD), erhebliche Nieren- und Leberfunktionsstörung oder andere Krankheiten oder Zustände, die nach Einschätzung des Prüfers das Subjekt einem übermäßigen Risiko aussetzen oder möglicherweise gefährden könnten Ergebnisse bzw. Interpretation der Studie;
21. Lebererkrankungen: Personen mit schwerer Hepatitis, chronisch aktiver Hepatitis oder Anzeichen einer unkontrollierten chronischen Lebererkrankung nach Meinung des Prüfarztes;
22. Impfung: Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening oder während des Einlaufs eine Impfung erhalten;
23. Personen, die aufgrund einer behördlichen oder richterlichen Anordnung geistig oder geschäftsunfähig sind oder in einer Einrichtung untergebracht werden;
24. Kontraindikationen für IMPs: Kontraindikationen für IMPs stellen ein Ausschlusskriterium dar. Bei Verwarnungen wird die Eignung vom Ermittler beurteilt;
25. Alkohol-/Drogenmissbrauch: Probanden mit einer Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von zwei Jahren vor Beginn der Studie;
26. Überempfindlichkeit: Personen mit bekannter Unverträglichkeit/Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber einer Behandlung mit ß2-Agonisten, ICS, Anticholinergika oder Treibgasen/Hilfsstoffen. Bei Warnhinweisen/Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung wird die Eignung vom Prüfer beurteilt.
27. Chirurgie: Probanden, die sich in den drei Monaten vor dem Screening-Besuch einer größeren Operation unterzogen oder während der Studie eine Operation geplant hatten;
28. Probanden, die mit nicht kaliumsparenden Diuretika (sofern sie nicht als Fixdosiskombination [FDC] mit einem kaliumsparenden Medikament verabreicht werden oder vor dem Screening auf kaliumsparend umgestellt werden), nicht selektiven Betablockern, Chinidin, Chinidin-ähnlichen Antiarrhythmika oder anderen Medikamenten behandelt werden mit einem korrigierten QT-Intervall (QTc)-Verlängerungspotenzial oder einer Vorgeschichte von QTc-Verlängerungen;
29. Personen, die mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) und trizyklischen Antidepressiva behandelt wurden;
30. Probanden, die eine Therapie erhalten, die nach Meinung des Prüfarztes die Studienmedikamente beeinträchtigen könnte;
31. Teilnahme an einer Prüfstudie: Probanden, die innerhalb von zwei Monaten oder sechs Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert größer ist) vor dem Screening-Besuch ein Prüfpräparat erhalten haben oder zuvor in dieser Studie randomisiert wurden oder derzeit an einer anderen klinischen Studie teilnehmen;
32. Dokumentierte COVID-19-Diagnose oder eine Komplikation, die nicht innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening abgeklungen ist.