Zwiększenie do potrójnej terapii o średniej sile w porównaniu z ICS/LABA o wysokiej sile u dorosłych chorych na astmę niekontrolowaną przy średniej sile ICS/LABA (MiSTIC)

Kryteria przyjęcia:

1. Świadoma zgoda: Pisemna świadoma zgoda uczestnika uzyskana przed procedurami związanymi z badaniem;
2. Płeć i wiek: mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 i ≤ 75 lat;
3. Rozpoznanie astmy: Udokumentowane rozpoznanie astmy utrwalonej od co najmniej 1 roku zgodnie z zaleceniami GINA (ramka 1-2, raport GINA 2021) oraz z rozpoznaniem przed ukończeniem 40. roku życia;
4. Stabilna terapia astmy: stabilne leczenie średnią dawką kortykosteroidów wziewnych (ICS) (dobowa dawka bardzo drobnego BDP > 200 i ≤400 µg lub szacowana klinicznie porównywalna dawka, jak opisano w GINA 2021, ramka 3-6) plus długo działające ß2- agonista (LABA) (formoterol 24 µg lub salmeterol 100 µg lub wilanterol 25 µg lub inna zatwierdzona dawka LABA klinicznie porównywalna z innymi) przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym;
5. Czynność płuc: FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela < 80% przewidywanej wartości normalnej, po odpowiednim wypłukaniu z leków rozszerzających oskrzela, podczas wizyt przesiewowych i randomizacyjnych;
6. Odwracalność skurczu oskrzeli: wykazane zwiększenie FEV1 o > 12% i > 200 ml w stosunku do wartości wyjściowej w ciągu 30 minut po inhalacji 400 µg salbutamolu pMDI (na podstawie wytycznych ATS/ERS);
7. A Stosunek FEV1/FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela ≥ 0,5 w ciągu 30 minut po inhalacji 400 µg salbutamolu pMDI podczas badania przesiewowego (na podstawie wytycznych ATS/ERS);
8. Słaba kontrola astmy: Dowody na słabo kontrolowaną lub niekontrolowaną astmę na podstawie wyniku kwestionariusza kontroli astmy © (ACQ-7) ≥ 1,5 podczas badań przesiewowych i randomizacji;
9. Historia zaostrzeń: udokumentowana historia jednego lub więcej zaostrzeń astmy wymagających leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub wizyty na oddziale ratunkowym lub hospitalizacji w ciągu ostatnich 3 lat przed badaniem przesiewowym;

10. Postawa i umiejętność współpracy:

    • prawidłowo posługiwać się inhalatorami pMDI;
    • przeprowadzać wszystkie procedury związane z badaniem, w tym technicznie akceptowalne testy czynnościowe płuc;
    • prawidłowego korzystania z przepływomierza e-Dziennik/e-Peak oraz urządzenia do domowej spirometrii.

11. Kobiety:

    A. Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) spełniająca jedno z poniższych kryteriów: WOCBP z płodnymi partnerami płci męskiej: oni i/lub ich partner muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do wizyty kontrolnej lub ii. WOCBP z niepłodnymi partnerami (antykoncepcja nie jest w tym przypadku wymagana).

lub b. Pacjentka w wieku rozrodczym zdefiniowana jako fizjologicznie niezdolna do zajścia w ciążę (tj. pomenopauzalne lub trwale bezpłodne. Podwiązanie jajowodów lub częściowe interwencje chirurgiczne są niedopuszczalne. Jeśli jest to wskazane, zgodnie z życzeniem badacza, stan pomenopauzalny można potwierdzić na podstawie poziomu hormonu folikulotropowego (zgodnie z lokalnymi zakresami laboratoryjnymi).

Kryteria wyłączenia:

1. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią, gdzie ciąża jest zdefiniowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony pozytywnym wynikiem testu ciążowego (test ciążowy z surowicy do wykonania podczas wizyty przesiewowej i test ciążowy z moczu do wykonania przed randomizacją) ;
2. Zgodność w fazie wstępnej z ukończeniem badanego leku i e-Dzienniczka < 50% w momencie randomizacji;
3. Historia astmy „zagrożonej”: historia astmy bliskiej śmierci lub przeszłej hospitalizacji z powodu astmy na oddziale intensywnej terapii, która w ocenie badacza może narazić pacjenta na nadmierne ryzyko;

4. Niedawne zaostrzenie: hospitalizacja, przyjęcie na izbę przyjęć lub stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w przypadku zaostrzenia astmy w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową lub w okresie wstępnym;

   Uwaga: Pacjenci, u których wystąpiło zaostrzenie w okresie wstępnym, mogą zostać ponownie poddani badaniu przesiewowemu raz, co najmniej 4 tygodnie po wyzdrowieniu.

5. Astma nieutrwalona: astma sezonowa wysiłkowa (jako jedyne rozpoznanie związane z astmą) niewymagająca codziennych leków kontrolujących astmę;
6. Pacjenci stosujący układowe leki kortykosteroidowe w ciągu 4 tygodni lub kortykosteroidy o powolnym uwalnianiu w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym;
7. Astma wymagająca zastosowania leków biologicznych: Osoby otrzymujące leczenie astmy lekiem biologicznym do wstrzykiwań, takim jak przeciwciała monoklonalne;
8. Zaburzenia układu oddechowego inne niż astma: Pacjenci ze znanymi zaburzeniami układu oddechowego innymi niż astma. Może to obejmować między innymi: rozpoznanie POChP zgodnie z aktualnymi wytycznymi (np. GOLD), znany niedobór α1-antytrypsyny, aktywna gruźlica, rozstrzenie oskrzeli, sarkoidoza, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne i śródmiąższowa choroba płuc;
9. Rak płuc lub rak płuc w wywiadzie: Osoby z aktywną diagnozą raka płuc lub rakiem płuc w wywiadzie;
10. Resekcja płuca: Osoby z historią resekcji objętości płuca;
11. Infekcja dróg oddechowych: pacjenci z infekcją dróg oddechowych w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub w okresie wstępnym; Uwaga: Osoby, u których wystąpiła infekcja dróg oddechowych w okresie wstępnym, mogą zostać ponownie przebadane raz, co najmniej 4 tygodnie po wyzdrowieniu.
12. Status palenia: Obecny lub były palacz z historią palenia ≥ 10 paczkolat (paczkolat = liczba paczek papierosów dziennie razy liczba lat). Byli palacze muszą rzucić palenie na co najmniej 1 rok (≥ 6 miesięcy w przypadku e-papierosów).
13. Rak lub rak w wywiadzie (inny niż rak płuca): Osoby z aktywnym rakiem lub rakiem w wywiadzie z czasem przeżycia wolnego od choroby krótszym niż 5 lat (niezależnie od tego, czy istnieją dowody na miejscową wznowę lub przerzuty). Zlokalizowany rak (np. rak podstawnokomórkowy, rak in situ szyjki macicy odpowiednio leczony, …) jest dopuszczalny;
14. Choroby sercowo-naczyniowe: Osoby, które według oceny badacza mają klinicznie istotne (CS) choroby sercowo-naczyniowe, takie jak między innymi: zastoinowa niewydolność serca (IV klasa NYHA), niestabilna lub ostra choroba niedokrwienna serca w ciągu ostatniego roku przed badaniem przesiewowym, utrzymujące się i nieutrzymujące się zaburzenia rytmu serca stwierdzone w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (utrzymujące się oznacza trwające ponad 30 sekund lub kończące się jedynie działaniem zewnętrznym lub prowadzące do zapaści hemodynamicznej; nieutrzymujące się oznacza > 3 uderzenia < 30 sekund i/lub samoistnie kończące się lub bezobjawowe), bloki przewodzenia impulsu wysokiego stopnia (blok przedsionkowo-komorowy > II stopnia typu 2), trwałe, długotrwałe lub napadowe migotanie przedsionków (AF); Uwaga: Pacjenci z utrwalonym AF (przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym) ze spoczynkową częstością komór < 100/min, kontrolowaną za pomocą strategii kontroli częstości (tj. selektywny beta-adrenolityk, bloker kanału wapniowego, wszczepienie stymulatora serca, digoksyna lub terapia ablacyjna) można rozważyć włączenie do badania;
15. Kryteria EKG: Każde nieprawidłowe i klinicznie istotne 12-odprowadzeniowe EKG, które zdaniem badacza mogłoby wpłynąć na ocenę skuteczności lub bezpieczeństwa lub narazić pacjentów na ryzyko.
16. EKG QTcF: Mężczyźni z skorygowanym odstępem QT wg Fridericii (QTcF) >450 ms i kobiety z QTcF >470 ms podczas badania przesiewowego nie kwalifikują się (nie dotyczy pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków i pacjentów ze stymulatorem serca);
17. Osoby z wywiadem lekarskim lub aktualnym rozpoznaniem jaskry z wąskim kątem przesączania, objawowym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością szyi pęcherza moczowego z zatrzymaniem moczu, która w opinii Badacza uniemożliwiałaby zastosowanie leków antycholinergicznych; Uwaga: Można rozważyć włączenie pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, którzy są stabilni podczas leczenia.
18. Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego: osoby z historią objawów lub znaczącą chorobą neurologiczną, taką jak między innymi przemijający atak niedokrwienny (TIA), udar, zaburzenie napadowe lub zaburzenia zachowania, zgodnie z opinią badacza;
19. Inne stany medyczne: Pacjenci z innymi poważnymi, ostrymi lub przewlekłymi stanami medycznymi, nowotworowymi lub psychiatrycznymi lub klinicznie istotnymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi wskazującymi na istotną lub niestabilną współistniejącą chorobę, która w ocenie badacza może narazić pacjenta na nadmierne ryzyko lub potencjalnie zagrozić wynikom lub interpretacja badania;
20. Inne współistniejące choroby: pacjenci z historycznymi lub aktualnymi dowodami niekontrolowanej współistniejącej choroby, takiej jak między innymi nadczynność tarczycy, cukrzyca lub inna choroba endokrynologiczna; choroba hematologiczna; choroby autoimmunologiczne (np. reumatoidalne zapalenie stawów), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. źle kontrolowany wrzód trawienny, GERD), znaczne upośledzenie czynności nerek i wątroby lub inna choroba lub stan, który w ocenie badacza może narazić pacjenta na nadmierne ryzyko lub potencjalnie zagrozić wyniki lub interpretacja badania;
21. Choroby wątroby: pacjenci z ciężkim zapaleniem wątroby, przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby lub objawami niekontrolowanej przewlekłej choroby wątroby, zgodnie z opinią badacza;
22. Szczepienie: Osoby, które otrzymały szczepienie w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym lub w okresie docierania;
23. Osoby ubezwłasnowolnione umysłowo lub prawnie albo osoby umieszczone w placówce na podstawie nakazu urzędowego lub sądowego;
24. Przeciwwskazania do IMP: Przeciwwskazania do IMP stanowią kryterium wykluczenia. W przypadku ostrzeżeń kwalifikacja zostanie oceniona przez badacza;
25. Nadużywanie alkoholu/narkotyków: Pacjenci z historią nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu dwóch lat przed rozpoczęciem badania;
26. Nadwrażliwość: Pacjenci ze znaną nietolerancją/nadwrażliwością lub przeciwwskazaniami do leczenia β2-agonistami, ICS, lekami antycholinergicznymi lub gazami pędnymi/substancjami pomocniczymi. W przypadku ostrzeżeń/środków ostrożności dotyczących stosowania kwalifikacja zostanie oceniona przez badacza;
27. Chirurgia: Osoby, które przeszły poważną operację w ciągu 3 miesięcy przed wizytą przesiewową lub planowaną operacją podczas badania;
28. Osoby leczone lekami moczopędnymi nieoszczędzającymi potas (chyba, że ​​są podawane jako połączenie o ustalonej dawce [FDC] z lekiem oszczędzającym potas lub zmienione na lek oszczędzający potas przed badaniem przesiewowym), nieselektywnymi lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne, chinidyną, chinidynopodobnymi lekami przeciwarytmicznymi lub innymi lekami ze skorygowanym potencjałem wydłużenia odstępu QT (QTc) lub wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie;
29. Pacjenci leczeni inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi;
30. Osoby otrzymujące jakąkolwiek terapię, która według opinii badacza mogłaby kolidować z badanymi lekami;
31. Uczestnictwo w badaniu badawczym: Osoby, które otrzymały badany lek w ciągu 2 miesięcy lub sześciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed wizytą przesiewową lub zostały wcześniej przydzielone losowo do tego badania lub obecnie uczestniczą w innym badaniu klinicznym;
32. Udokumentowana diagnoza COVID-19 lub jej powikłania, które nie ustąpiły w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym.