Lépés a közepes erősségű hármas terápiára a nagy intenzitású ICS/LABA-val szemben felnőtt asztmás betegeknél, kontrollálatlan közepes erősségű ICS/LABA esetén (MiSTIC)

Bevételi kritériumok:

1. Tájékozott beleegyezés: az alany írásos beleegyezése, amelyet a vizsgálattal kapcsolatos eljárások előtt szerzett;
2. Nem és életkor: ≥ 18 és ≤ 75 éves férfiak vagy nők;
3. Az asztma diagnosztizálása: Állandó asztma dokumentált diagnózisa legalább 1 évig a GINA ajánlásai szerint (1-2. doboz, GINA jelentés 2021), és az alany 40 éves kora előtt diagnosztizálták;
4. Stabil asztmaterápia: stabil kezelés közepes dózisú inhalációs kortikoszteroiddal (ICS) (extrafinom BDP napi dózis > 200 és ≤400 µg vagy klinikailag összehasonlítható becsült dózis, a GINA 2021 3-6. dobozában leírtak szerint) plusz egy hosszú hatású ß2- agonista (LABA) (formoterol 24 µg vagy szalmeterol 100 µg vagy vilanterol 25 µg vagy a LABA egyéb jóváhagyott dózisa, amely klinikailag hasonló a többihez) legalább 4 hétig a szűrés előtt;
5. Tüdőfunkció: A hörgőtágító FEV1 < 80%-a a várható normál értéknek, megfelelő hörgőtágítókból történő kimosás után a szűrési és randomizációs vizitek alkalmával;
6. A hörgőszűkület visszafordíthatósága: A FEV1 > 12%-os és > 200 ml-es növekedése a kiindulási értékhez képest 30 percen belül 400 µg szalbutamol pMDI belélegzése után (ATS/ERS irányelvek alapján);
7. A poszt-hörgőtágító FEV1/FVC arány ≥ 0,5 400 µg szalbutamol pMDI belélegzése után 30 percen belül a szűréskor (ATS/ERS irányelvek alapján);
8. Rossz asztmakontroll: A rosszul kontrollált vagy kontrollálatlan asztma bizonyítéka az Asthma Control Questionnaire© (ACQ-7) pontszáma alapján ≥ 1,5 a szűréskor és a randomizáláskor;
9. Exacerbációk anamnézisében: Egy vagy több asztma exacerbáció dokumentált kórtörténete, amely szisztémás kortikoszteroid kezelést vagy sürgősségi osztály látogatást vagy fekvőbeteg kórházi kezelést igényel a szűrést megelőző utolsó 3 évben;

10. Együttműködő hozzáállás és készség:

    • a pMDI inhalátorok helyes használatához;
    • minden vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése, beleértve a műszakilag elfogadható tüdőfunkciós teszteket is;
    • az e-Diary/e-Peak áramlásmérő és az otthoni spirometrikus készülék helyes használatához.

11. Női tantárgyak:

    a. Gyermekvállalási potenciállal rendelkező nő (WOCBP), aki megfelel az alábbi kritériumok egyikének: i. WOCBP termékeny férfi partnerekkel: nekik és/vagy partnerüknek hajlandónak kell lenniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására a tájékozott beleegyezés aláírásától az utóhívásig vagy ii. WOCBP nem termékeny férfi partnerekkel (ebben az esetben nem szükséges fogamzásgátlás).

vagy b. Nem fogamzóképes nőbeteg, aki fiziológiailag nem képes teherbe esni (pl. menopauza utáni vagy tartósan steril. A petevezeték lekötése vagy részleges sebészeti beavatkozás nem elfogadható. Ha indokolt, a vizsgáló kérésére a posztmenopauzális állapot a tüszőstimuláló hormonszinttel igazolható (a helyi laboratóriumi tartományok szerint).

Kizárási kritériumok:

1. Terhes vagy szoptató nő, ahol a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota és a terhesség befejezéséig, pozitív terhességi teszttel igazolva (szérum terhességi tesztet a szűrővizsgálat alkalmával és vizelet terhességi tesztet kell elvégezni a randomizálás előtt) ;
2. A vizsgálati gyógyszernek való megfelelés és az e-napló kitöltése < 50% a randomizáláskor;
3. A „veszélyeztetett” asztma anamnézisében: közel halálos kimenetelű asztma vagy múltbeli asztma miatti kórházi kezelés az intenzív osztályon, amely a vizsgáló megítélése szerint indokolatlan kockázatnak teheti ki az alanyt;

4. Legutóbbi exacerbáció: kórházi kezelés, sürgősségi felvétel vagy szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása asztma exacerbációja miatt a szűrővizsgálatot megelőző 4 hétben vagy a befutási időszakban;

   Megjegyzés: Azon alanyok, akiknél súlyosbodást tapasztalnak a befutási időszak alatt, egyszer, legalább 4 héttel a felépülés után újra szűrhetők.

5. Nem-permanens asztma: edzés által kiváltott, szezonális asztma (mint az egyetlen asztmával kapcsolatos diagnózis), amely nem igényel napi asztmakontroll gyógyszert;
6. Szisztémás kortikoszteroid gyógyszert szedő alanyok a 4 hétben vagy lassú felszabadulású kortikoszteroidokat a 12 hétben a szűrést megelőzően;
7. Biológiai gyógyszereket igénylő asztma: Injektálható biológiai gyógyszerrel, például monoklonális antitestekkel asztma kezelésében részesülő alanyok;
8. Az asztmától eltérő légzési rendellenességek: Az asztmától eltérő légzési rendellenességben szenvedő alanyok. Ez magában foglalhatja, de nem kizárólagosan: a COPD diagnózisát a jelenlegi irányelvek szerint (pl. GOLD Report), ismert α1-antitripszin-hiány, aktív tuberkulózis, bronchiectasia, szarkoidózis, tüdőfibrózis, pulmonális hipertónia és intersticiális tüdőbetegség;
9. Tüdőrák vagy tüdőrák anamnézisében: olyan alanyok, akiknél aktív tüdőrák diagnosztizáltak, vagy akiknek a kórtörténetében tüdőrák szerepel;
10. Tüdőreszekció: Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében tüdőtérfogat-reszekció szerepel;
11. Légúti fertőzés: Légúti fertőzésben szenvedő alanyok a szűrést megelőző 4 héten belül vagy a befutási időszakban; Megjegyzés: Azon alanyok, akiknél légúti fertőzést tapasztalnak a befutási időszakban, egyszer, legalább 4 héttel a felépülés után újra szűrhetők.
12. Dohányzási státusz: Jelenlegi dohányos vagy volt dohányos, akinek dohányzási múltja ≥ 10 dobozév (csomagévek = a napi cigarettásdobozok száma szorozva az évek számával). A volt dohányosoknak legalább 1 éve abba kell hagyniuk a dohányzást (e-cigaretta esetében ≥ 6 hónapja).
13. Rák vagy rák a kórelőzményben (kivéve a tüdőt): Aktív rákban szenvedő alanyok, vagy 5 évnél rövidebb betegségmentes túlélési idővel a kórelőzményben szenvedő alanyok (függetlenül attól, hogy van-e bizonyíték helyi kiújulásra vagy metasztázisokra). Lokalizált karcinóma (pl. bazálissejtes karcinóma, megfelelően kezelt méhnyak in situ karcinóma, …) elfogadható;
14. Szív- és érrendszeri betegségek: Azok az alanyok, akiknek klinikailag szignifikáns (CS) kardiovaszkuláris állapotuk van a vizsgáló megítélése szerint, mint például, de nem kizárólagosan: pangásos szívelégtelenség (NYHA IV. osztály), instabil vagy akut ischaemiás szívbetegség a szűrést megelőző utolsó évben, a szűrést megelőző elmúlt 6 hónapban diagnosztizált tartós és nem tartós szívritmuszavarok (tartós, ha 30 másodpercnél tovább tart, vagy csak külső beavatkozással végződnek, vagy hemodinamikai összeomláshoz vezettek; nem tartós több mint 3 ütés < 30 másodpercig, és vagy spontán és/vagy tünetmentesen végződő, nagyfokú impulzusvezetési blokkok (> 2. fokú, 2-es típusú pitvarkamrai blokk), tartós, hosszan tartó vagy paroxizmális pitvarfibrilláció (AF); Megjegyzés: Állandó AF-ben szenvedő alanyok (legalább 6 hónapig a szűrést megelőzően), akiknek nyugalmi kamrai frekvenciája < 100/perc, frekvenciaszabályozási stratégiával (pl. szelektív β-blokkoló, kalciumcsatorna-blokkoló, pacemaker elhelyezés, digoxin vagy ablációs terápia) megfontolható a beiratkozásnál;
15. EKG-kritériumok: Bármilyen abnormális és klinikailag jelentős, 12 elvezetéses EKG, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolná a hatásosság vagy a biztonságosság értékelését, vagy veszélyeztetné az alanyokat.
16. EKG QTcF: Azok a férfiak, akiknél Fridericia-korrigált QT-intervallum (QTcF) >450 msec, és női alanyok, akiknek QTcF értéke >470 msec a szűréskor, nem használhatók (nem vonatkozik állandó pitvarfibrillációban szenvedő alanyokra és pacemakerrel rendelkező alanyokra);
17. Olyan alanyok, akiknek anamnézisében vagy jelenleg diagnosztizált szűkzugú glaucoma, tünetekkel járó prosztata hipertrófia, húgyhólyag-nyak-elzáródás, amely a vizsgáló véleménye szerint megakadályozná az antikolinerg szerek alkalmazását; Megjegyzés: A kezelés alatt stabilan jóindulatú prosztata hiperpláziás alanyok felvétele megfontolható.
18. Központi idegrendszeri rendellenességek: olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében tünetek vagy jelentős neurológiai betegség szerepel, mint például, de nem kizárólagosan átmeneti ischaemiás roham (TIA), stroke, görcsrohamok vagy viselkedési zavarok a vizsgáló véleménye szerint;
19. Egyéb egészségügyi állapotok: olyan alanyok, akik más súlyos akut vagy krónikus egészségügyi, rosszindulatú vagy pszichiátriai állapotban, vagy klinikailag jelentős laboratóriumi eltérésekben szenvednek, amelyek jelentős vagy instabil kísérő betegségre utalnak, és amelyek a vizsgáló megítélése szerint indokolatlan kockázatnak tehetik ki az alanyt, vagy potenciálisan veszélyeztethetik az eredményeket. vagy a tanulmány értelmezése;
20. Egyéb egyidejű betegségek: olyan alanyok, akiknek történelmi vagy jelenlegi bizonyítékai vannak kontrollálatlan egyidejű betegségekre, mint például, de nem kizárólagosan, hyperthyreosis, diabetes mellitus vagy más endokrin betegség; hematológiai betegség; autoimmun betegségek (pl. rheumatoid arthritis, ), gyomor-bélrendszeri rendellenességek (pl.: rosszul kontrollált peptikus fekély, GERD), jelentős vese- és májkárosodás vagy egyéb olyan betegség vagy állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint indokolatlan kockázatnak teheti ki az alanyt, vagy potenciálisan veszélyeztetheti a vizsgálat eredményei vagy értelmezése;
21. Májbetegségek: súlyos hepatitisben, krónikus aktív hepatitisben vagy kontrollálatlan krónikus májbetegségben szenvedő alanyok a vizsgáló véleménye szerint;
22. Védőoltás: Azok az alanyok, akik a szűrést megelőző 2 héten belül vagy a bejáratás során kapnak védőoltást;
23. Értelmileg vagy jogilag cselekvőképtelen alanyok, vagy hatósági vagy bírósági végzés eredményeként intézményben elhelyezett alanyok;
24. Ellenjavallatok a vizsgálati készítményhez: A vizsgálati készítményekkel szembeni ellenjavallatok kizárási feltételt jelentenek. Figyelmeztetések esetén a jogosultságot a vizsgáló fogja megítélni;
25. Alkohollal/kábítószerrel való visszaélés: olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében alkohol- vagy kábítószer-abúzus szerepel a vizsgálat megkezdése előtt két éven belül;
26. Túlérzékenység: olyan személyek, akiknél ismert intolerancia/túlérzékenység, vagy ß2-agonistákkal, ICS-sel, antikolinerg szerekkel vagy hajtógázokkal/segédanyagokkal végzett kezelés ellenjavallt. A figyelmeztetések/használati óvintézkedések esetében a jogosultságot a vizsgáló fogja megítélni;
27. Sebészet: a szűrővizsgálatot megelőző 3 hónapban vagy a vizsgálat során tervezett műtéten átesett alanyok;
28. Nem kálium-megtakarító diuretikumokkal kezelt alanyok (kivéve, ha fix dózisú kombinációban [FDC] adják be káliummegtakarító gyógyszerrel vagy a szűrés előtt káliummegtakarító gyógyszerre cserélték), nem szelektív béta-blokkolóval, kinidinnel, kinidin-szerű antiaritmiás szerrel vagy bármilyen gyógyszerrel korrigált QT-megnyúlási potenciállal (QTc), vagy a kórelőzményében QTc-megnyúlás szerepel;
29. Monoamin-oxidáz inhibitorokkal (MAOI) és triciklikus antidepresszánsokkal kezelt alanyok;
30. Azok az alanyok, akik olyan terápiában részesülnek, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a vizsgált gyógyszereket;
31. Vizsgálati vizsgálatban való részvétel: Azok az alanyok, akik a szűrési látogatást megelőző 2 hónapon vagy hat felezési időn belül (amelyik nagyobb) vizsgálati gyógyszert kaptak, vagy korábban véletlenszerű besorolást kaptak ebben a vizsgálatban, vagy jelenleg egy másik klinikai vizsgálatban vesznek részt;
32. Dokumentált COVID-19 diagnózis vagy szövődménye, amely a szűrést megelőző 14 napon belül nem szűnt meg.