Nástup k středně silné trojité terapii vs vysoce silný IKS/LABA u dospělých astmatiků nekontrolovaný na středně silném IKS/LABA (MiSTIC)

Kritéria pro zařazení:

1. Informovaný souhlas: písemný informovaný souhlas subjektu získaný před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií;
2. Pohlaví a věk: Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 a ≤ 75 let;
3. Diagnóza astmatu: Dokumentovaná diagnóza trvalého astmatu po dobu nejméně 1 roku podle doporučení GINA (rámeček 1-2, zpráva GINA 2021) as diagnózou před dosažením věku 40 let;
4. Stabilní léčba astmatu: stabilní léčba střední dávkou inhalačních kortikosteroidů (ICS) (extrafinní BDP denní dávka > 200 a ≤ 400 µg nebo odhadovaná klinicky srovnatelná dávka, jak je popsáno v GINA 2021 box 3-6) plus dlouhodobě působící ß2- agonista (LABA) (formoterol 24 ug nebo salmeterol 100 ug nebo vilanterol 25 ug nebo jiná schválená dávka LABA klinicky srovnatelná s ostatními) po dobu alespoň 4 týdnů před screeningem;
5. Funkce plic: FEV1 před bronchodilatací < 80 % předpokládané normální hodnoty, po vhodném vymytí bronchodilatátory při screeningových a randomizačních návštěvách;
6. Reverzibilita bronchokonstrikce: Prokázané zvýšení FEV1 > 12 % a > 200 ml nad výchozí hodnotu během 30 minut po inhalaci 400 µg salbutamolu pMDI (na základě doporučení ATS/ERS);
7. Post-bronchodilatační poměr FEV1/FVC ≥ 0,5 během 30 minut po inhalaci 400 µg salbutamolu pMDI při screeningu (na základě doporučení ATS/ERS);
8. Špatná kontrola astmatu: Důkaz o špatně kontrolovaném nebo nekontrolovaném astmatu na základě skóre z dotazníku pro kontrolu astmatu© (ACQ-7) ≥ 1,5 při screeningu a randomizaci;
9. Anamnéza exacerbací: Dokumentovaná anamnéza jedné nebo více exacerbací astmatu vyžadujících léčbu systémovými kortikosteroidy nebo návštěvu pohotovosti nebo hospitalizaci v nemocnici v posledních 3 letech před screeningem;

10. Kooperativní přístup a schopnost:

    • správně používat inhalátory pMDI;
    • provádět všechny postupy související se studiem, včetně technicky přijatelných testů funkce plic;
    • správně používat průtokoměr e-Diary/e-Peak a domácí spirometrii.

11. Ženské předměty:

    A. Žena v plodném věku (WOCBP) splňující jedno z následujících kritérií: i. WOCBP s plodnými mužskými partnery: oni a/nebo jejich partner musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu až do následné výzvy nebo ii. WOCBP s neplodnými partnery (antikoncepce v tomto případě není nutná).

nebo b. Pacientka, která nemůže otěhotnět, definovaná jako fyziologicky neschopná otěhotnět (tj. postmenopauzální nebo trvale sterilní. Podvázání vejcovodů nebo částečné chirurgické zákroky nejsou přijatelné. Pokud je to indikováno, na žádost zkoušejícího, může být postmenopauzální stav potvrzen hladinami folikuly stimulujícího hormonu (podle místních laboratorních rozmezí).

Kritéria vyloučení:

1. Těhotná nebo kojící žena, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí a do ukončení těhotenství, potvrzený pozitivním těhotenským testem (sérový těhotenský test, který se provede při screeningové návštěvě a těhotenský test z moči, který se provede před randomizací) ;
2. Compliance run-in se studovaným lékem a dokončením e-Diary < 50 % při randomizaci;
3. Anamnéza "rizikového" astmatu: Anamnéza téměř smrtelného astmatu nebo minulá hospitalizace pro astma na jednotce intenzivní péče, která podle úsudku zkoušejícího může vystavit subjekt nepřiměřenému riziku;

4. Nedávná exacerbace: hospitalizace, přijetí na pohotovost nebo použití systémových kortikosteroidů pro exacerbaci astmatu během 4 týdnů před screeningovou návštěvou nebo během zaváděcího období;

   Poznámka: Subjekty, u kterých došlo k exacerbaci během zaváděcího období, mohou být znovu vyšetřeny jednou, alespoň 4 týdny po zotavení.

5. Nepermanentní astma: sezónní astma vyvolané cvičením (jako jediná diagnóza související s astmatem) nevyžadující denní léčbu astmatu;
6. Subjekty užívající systémovou léčbu kortikosteroidy ve 4 týdnech nebo kortikosteroidy s pomalým uvolňováním během 12 týdnů před screeningem;
7. Astma vyžadující použití biologických látek: Subjekty, které dostávají léčbu astmatu injekčním biologickým lékem, jako jsou monoklonální protilátky;
8. Respirační poruchy jiné než astma: Subjekty se známými respiračními poruchami jinými než astma. To může zahrnovat, ale není omezeno na: diagnózu CHOPN, jak je definována současnými pokyny (např. GOLD Report), známý nedostatek α1-antitrypsinu, aktivní tuberkulóza, bronchiektázie, sarkoidóza, plicní fibróza, plicní hypertenze a intersticiální plicní onemocnění;
9. Rakovina plic nebo rakovina plic v anamnéze: Subjekty s aktivní diagnózou rakoviny plic nebo s rakovinou plic v anamnéze;
10. Resekce plic: Subjekty s anamnézou resekce plicního objemu;
11. Infekce dýchacího traktu: Subjekty s infekcí dýchacích cest během 4 týdnů před screeningem nebo během zaváděcího období; Poznámka: Subjekty, u kterých se během zaváděcího období vyskytne infekce dýchacích cest, mohou být znovu vyšetřeny jednou, alespoň 4 týdny po uzdravení.
12. Stav kuřáků: Současný kuřák nebo bývalý kuřák s historií kouření ≥ 10 let v balení (roky v balení = počet krabiček cigaret za den krát počet let). Bývalí kuřáci musí přestat kouřit po dobu ≥ 1 roku (≥ 6 měsíců u e-cigaret).
13. Rakovina nebo rakovina v anamnéze (jiné než plic): Subjekty s aktivní rakovinou nebo s rakovinou v anamnéze s dobou přežití bez onemocnění kratší než 5 let (bez ohledu na to, zda existují důkazy o lokální recidivě nebo metastázách). Lokalizovaný karcinom (např. bazaliom, in situ karcinom děložního čípku adekvátně léčený, …) je přijatelný;
14. Kardiovaskulární onemocnění: Subjekty, které mají klinicky významný (CS) kardiovaskulární stav podle úsudku zkoušejícího, jako mimo jiné: městnavé srdeční selhání (třída IV NYHA), nestabilní nebo akutní ischemická choroba srdeční v posledním roce před screeningem, anamnéza trvalé a trvalé srdeční arytmie diagnostikované v posledních 6 měsících před screeningem (trvalé znamenaly trvající déle než 30 sekund nebo skončily pouze zevním působením nebo vedly k hemodynamickému kolapsu; neudržované znamenaly > 3 tepy < 30 sekund, a nebo spontánně končící a/nebo asymptomatické), bloky vedení vzruchu vysokého stupně (> 2. stupeň atrioventrikulární blokády typu 2), přetrvávající, dlouhotrvající nebo paroxysmální fibrilace síní (AF); Poznámka: Subjekty s permanentní FS (po dobu alespoň 6 měsíců před screeningem) s klidovou komorovou frekvencí < 100/min, kontrolovanou strategií kontroly frekvence (tj. selektivní β-blokátor, blokátor kalciových kanálů, umístění kardiostimulátoru, digoxin nebo ablační terapie);
15. Kritéria EKG: Jakékoli abnormální a klinicky významné 12svodové EKG, které by podle názoru zkoušejícího ovlivnilo hodnocení účinnosti nebo bezpečnosti nebo vystavilo subjekty riziku.
16. EKG QTcF: Muži s Fridericiovým korigovaným QT intervalem (QTcF) >450 ms a ženy s QTcF >470 ms při screeningu nejsou způsobilí (neplatí pro subjekty s permanentní fibrilací síní a pro subjekty s kardiostimulátorem);
17. Subjekty s anamnézou nebo současnou diagnózou glaukomu s úzkým úhlem, symptomatickou hypertrofií prostaty, obstrukcí hrdla močového měchýře retence moči, která by podle názoru zkoušejícího bránila použití anticholinergních látek; Poznámka: Lze zvážit zařazení pacientů s benigní hyperplazií prostaty, kteří jsou při léčbě stabilní.
18. Poruchy CNS: Subjekty s anamnézou symptomů nebo významného neurologického onemocnění, jako je, ale bez omezení, tranzitorní ischemická ataka (TIA), mrtvice, záchvatová porucha nebo poruchy chování podle názoru výzkumníka;
19. Jiné zdravotní stavy: Subjekty s jiným závažným akutním nebo chronickým zdravotním nebo maligním nebo psychiatrickým onemocněním nebo klinicky významnými laboratorními abnormalitami naznačujícími významné nebo nestabilní doprovodné onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího mohlo pacienta vystavit nepřiměřenému riziku nebo potenciálně ohrozit výsledky. nebo interpretace studie;
20. Jiná souběžná onemocnění: Subjekty s historickými nebo současnými důkazy o nekontrolovaném souběžném onemocnění, jako je, aniž by byl výčet omezující, hypertyreóza, diabetes mellitus nebo jiné endokrinní onemocnění; hematologické onemocnění; autoimunitní poruchy (např. revmatoidní artritida, ), gastrointestinální poruchy (např.; špatně kontrolovaný peptický vřed, GERD), významné poškození ledvin a jater nebo jiné onemocnění nebo stav, který by podle úsudku zkoušejícího mohl vystavit subjekt nepřiměřenému riziku nebo potenciálně ohrozit výsledky nebo interpretace studie;
21. Onemocnění jater: Subjekty s těžkou hepatitidou, chronickou aktivní hepatitidou nebo důkazem nekontrolovaného chronického onemocnění jater podle názoru výzkumníka;
22. Očkování: Subjekty, které dostanou vakcinaci během 2 týdnů před screeningem nebo během záběhu;
23. Osoby duševně nebo právně nezpůsobilé nebo osoby ubytované v zařízení na základě úředního nebo soudního příkazu;
24. Kontraindikace k IMP: Kontraindikace k IMP představují vylučovací kritérium. U varování bude způsobilost posuzovat vyšetřovatel;
25. Zneužívání alkoholu/drog: Subjekty s anamnézou zneužívání alkoholu nebo drog během dvou let před začátkem studie;
26. Hypersenzitivita: Osoby se známou intolerancí/přecitlivělostí nebo kontraindikací k léčbě ß2-agonisty, IKS, anticholinergiky nebo hnacími plyny/pomocnými látkami. U varování/preventivních opatření pro použití bude způsobilost posuzovat zkoušející;
27. Chirurgie: Subjekty s velkým chirurgickým zákrokem během 3 měsíců před screeningovou návštěvou nebo plánovaným chirurgickým zákrokem během studie;
28. Subjekty léčené diuretiky nešetřícími draslík (pokud nejsou podávány jako fixní kombinace dávky [FDC] s draslík šetřícím lékem nebo změněny na draslík šetřící před screeningem), neselektivními betablokátory, chinidinem, antiarytmiky podobnými chinidinu nebo jakýmikoli léky s korigovaným potenciálem prodloužení QT intervalu (QTc) nebo anamnézou prodloužení QTc;
29. Subjekty léčené inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) a tricyklickými antidepresivy;
30. Subjekty, které dostávají jakoukoli terapii, která by mohla interferovat se studovanými léky podle názoru zkoušejícího;
31. Účast ve zkoumané studii: Subjekty, které dostaly hodnocený lék během 2 měsíců nebo šesti poločasů (podle toho, co je větší) před návštěvou screeningu, nebo byly dříve randomizovány do této studie nebo se v současné době účastní jiné klinické studie;
32. Zdokumentovaná diagnóza COVID-19 nebo její komplikace, která se nevyřešila do 14 dnů před screeningem.