NEO100 和高级别脑膜瘤
NEO100 在残留、进展或复发的高级别脑膜瘤参与者中的开放标签、2 期研究
研究概览
详细说明
脑膜瘤是最常见的原发性脑肿瘤，发病率为每 10 万人 8.33 例。 它们起源于大脑和脊髓的脑膜（硬脑膜）覆盖物。 尽管大多数脑膜瘤是良性的，但如果不被发现，这些肿瘤可能会缓慢生长直至非常大，并且在某些位置可能会严重致残和/或危及生命。
提供基于证据的一致同意的脑膜瘤治疗方法的前瞻性临床试验相对较少。 此外，鉴于典型的缓慢增长模式，很难实现统一应用的指导方针。
脑膜瘤可分为两组。 世界卫生组织 I 级脑膜瘤组织学上是良性的，可以按照国家综合癌症网络指南中的建议通过仔细观察进行治疗。 I 级脑膜瘤是低级别的，有 7-20% 的复发风险。 对于大多数其他患者（WHO II 级和 WHO III 级）来说，复发和死亡的风险增加。 II 级脑膜瘤的发生率为 5-15%，复发风险为 30-40%；III 级脑膜瘤的发生率为 1-3%，复发风险为 50-80%。 对于 I 级和 II 级脑膜瘤，肉眼全切除是标准做法。 WHO II级和WHO III级脑膜瘤被称为高级别脑膜瘤。
关于治疗的选择和时机仍然存在问题，特别是在复发性脑膜瘤或新诊断的高级别脑膜瘤（世界卫生组织 II 级或 III 级脑膜瘤）的病例中。 对于接受根治性治疗的患者，完全切除（肉眼全切除）已成为标准。 然而，有相当一部分患者仅通过手术无法成功治疗，或者由于肿瘤与重要解剖结构的关系而无法完全切除。 完全肿瘤切除并不总是能够实现，因为许多脑膜瘤出现在关键神经或血管结构处或附近，或者出现在手术通道有限的部位。当无法完成总体切除时，通常会考虑术后放射治疗（例如，单次立体定向治疗）放射外科、大分割立体定向放射治疗和传统分割外束放射治疗）。
无论是次全切除还是大体全切除后，复发的可能性都是众所周知的。 因此，越来越多的病例回顾性证据支持放射治疗作为高级别脑膜瘤的主要治疗（或切除手术之前或之后的放射治疗）。 这些方法的相对功效尚未在严格设计的前瞻性临床试验中得到测试。
化疗在治疗脑膜瘤中的作用也尚不清楚。然而，需要额外的治疗选择来治疗不能仅通过手术和/或放射疗法治疗的脑膜瘤病例。
犹豫是否用化疗治疗原发性中枢神经系统肿瘤的原因之一是化疗药物难以穿透血脑屏障。 鼻脑化疗提供了一种新颖的、范式转变的平台，该平台基于通过吸入向脑肿瘤输送化疗的技术。 临床前啮齿动物研究推测的鼻脑输送机制被认为是通过嗅觉和三叉神经。 有效的鼻脑输送已在人类其他疾病中得到证实。 例如，雷格尔等人。据报道，鼻内胰岛素可有效治疗阿尔茨海默病。
紫苏醇，也称为对甲基1,7-二烯-6-醇或4-异丙烯基环己烯甲醇，是一种单萜，从薰衣草、薄荷、留兰香和其他几种植物的精油中分离出来，并通过甲羟戊酸途径合成。 此前，在针对多种癌症（包括乳腺癌、胰腺癌和结肠癌）的啮齿动物模型的临床前研究中，它已被证明具有抗癌特性。 尽管紫苏醇诱导肿瘤消退的确切机制尚不清楚，但据报道紫苏醇可以调节控制细胞生长和分化的细胞过程，包括 G1 细胞周期停滞和诱导细胞凋亡。
紫苏醇还被证明可以抑制参与信号转导的蛋白质的翻译后修饰。 据推测，紫苏醇的抗肿瘤活性涉及降低异戊二烯化 Ras 和 Ras 相关蛋白的水平，从而降低这些蛋白的生理功能。 蛋白质异戊二烯化涉及通过将亲脂性法尼基类异戊二烯基团共价连接至羧基末端或附近的半胱氨酸残基来对蛋白质进行翻译后修饰。 异戊二烯蛋白转移酶的类异戊二烯底物包括法尼基焦磷酸和香叶基香叶基焦磷酸，甲羟戊酸途径中的两种中间体。 该作用归因于法尼基蛋白转移酶活性的抑制。 法尼基化是导致 Ras 激活过程中最关键的部分，法尼基转移酶抑制剂部分通过抑制 Ras 介导的信号传导来发挥其抗肿瘤作用。 一项研究表明，紫苏醇可抑制 H-Ras 和 K-Ras 法尼基化。
Ras 活性在恶性中枢神经系统肿瘤中升高。 强有力的证据表明Ras蛋白在脑膜瘤细胞中高表达，抑制Ras活性可能会抑制脑膜瘤的生长。 激活的 Ras 刺激细胞周期增殖和进展所必需的其他途径，并抑制恶性神经胶质瘤的细胞凋亡。 此外，恶性脑膜瘤的形成可能需要Ras和Akt信号两者的配合。 这种协同效应已通过体细胞基因转移得到证实，在此过程中，仅将活化形式的 K-Ras 或 Akt 转移至神经祖细胞不足以在体内形成恶性神经胶质瘤，但两种途径的综合作用可以启动神经胶质瘤发生。 因此，基于恶性中枢神经系统肿瘤中 K-Ras 信号转导的潜在改变，以及其诱导细胞周期停滞和细胞凋亡的能力，紫苏醇 (NEO100) 可能是一种有吸引力的药物，值得进一步的临床开发。 此外，鼻内给药 NEO100 还具有直接将药物输送到大脑并避免全身毒性和首过代谢的额外潜在好处。
NEO100的鼻内递送将直接穿透脑膜瘤，特别是沿着嗅沟、蝶鞍结节、蝶骨嵴和岩斜区延伸的颅骨脑膜瘤。 由于脑膜瘤的深度、侵袭、血管分布以及与关键颅神经和血管的关系，这些代表了神经外科医生遇到的一些最具挑战性的病理。
鼻内紫苏醇已在美国的一项 I 期临床试验中进行了测试，还在巴西的两项临床研究中对超过 275 名全身癌症和恶性神经胶质瘤患者进行了研究。 巴西的研究表明具有良好的耐受性，并且没有长期中枢神经系统（CNS）或全身性严重不良事件。 患有中枢神经系统癌症的成年患者接受商业（Sigma Chemical）紫苏醇（配制为10％的乙醇：甘油溶液），通过商业鼻输送面罩鼻内给药，每天四次（110毫克/剂或440毫克/天）。 据报道，放射学消退和 PFS-6 为 50%。 药代动力学研究表明，单剂量服用110毫克或220毫克紫苏醇后，患者吸入30分钟后，血清中可检测到紫苏酸（紫苏醇的代谢产物），并持续3小时。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Chris Beardmore
- 电话号码：224 218 2408
- 邮箱：chris@anovaevidence.com
研究联系人备份
- 姓名：Chloe Richmond
- 电话号码：224 218 2408
- 邮箱：chloe@anovaevidence.com
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90033
- 招聘中
- University of Southern California
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首席研究员：
- David Tran, MD
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接触：
- Sandy Tran
- 邮箱：Sandy.Tran@med.usc.edu
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San Francisco、California、美国、94110
- 招聘中
- Sutter Health Research Institute
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首席研究员：
- Akanksha Sharma, MD
-
接触：
- Andrea Davila
- 邮箱：Andrea.Davila@sutterhealth.org
-
Santa Monica、California、美国、90404
- 招聘中
- Saint John Cancer Institute
-
首席研究员：
- Naveed Wagle, MD
-
接触：
- Aleena Flores
- 邮箱：aleena.flores@providence.org
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02111
- 招聘中
- Tufts Medical Center
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首席研究员：
- Soma Sengupta, MD
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接触：
- Christian Lawlor
- 邮箱：Christian.Lawlor@tuftsmedicine.org
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75246
- 招聘中
- Baylor Scott and White
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接触：
- Tarah Satterfield
- 邮箱：Tarah.Satterfield@bswhealth.org
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首席研究员：
- Emmanuel Mantilla, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 组织学证实 WHO II 级或 III 级脑膜瘤在至少最低限度安全切除和放射治疗后残留、进展或复发。 允许转移性脑膜瘤。
- 在知情同意日期之前至少五天服用稳定或递减剂量的类固醇。
- 参与者必须在最大安全切除和放射治疗中失败。
- 对既往手术、放射治疗、放射外科治疗或全身给药治疗剂的次数没有限制。
- 患者的肿瘤不得 >30 毫米（长 x 宽）且不得为多灶性
- 参与者必须从与先前治疗相关的临床显着不良事件中恢复到 ≤1 级或治疗前基线（排除包括但不限于脱发、根据纳入标准列出的实验室值和淋巴细胞减少症）。
- 患者必须年满 12 岁。
- 患者的 ECOG 体能状态必须为 0-2 或 KPS ≥ 60。
- 患者必须有至少三个月的预期生存期。
- 患者必须愿意为药代动力学研究提供血样（以评估 NEO100 的正确给药）。
- 患者必须具有足够的器官和骨髓功能。
- 在研究药物开始前 14 天内进行 MRI（或 CT，如果 MRI 禁忌）。 皮质类固醇剂量必须在扫描前至少 5 天保持稳定或减少。 如果在筛查扫描日期和治疗开始日期之间添加了类固醇或类固醇剂量增加，则需要进行新的基线扫描。
- 有生育能力的女性患者和男性患者必须同意在首次服用研究药物前 30 天、研究参与期间和 90 天内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）完成治疗后。 如果女性患者在参与本研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的治疗医生。
- 妇女不得哺乳。
- 患者必须有能力理解并愿意遵守预定的就诊、治疗方案、实验室检测和其他研究要求，并通过签署书面知情同意书确认。
排除标准：
- 在研究治疗的 14 天内（或 5 个半衰期，以较短者为准）接受过化疗、靶向小分子治疗或研究治疗的患者。
- 患者在首次服用研究药物之前的最后 84 天内完成了化学放疗，除非新的造影剂增强在辐射场之外，或者有组织证明复发或进展。
- 患者在知情同意日期前 7 天内接受过手术。
- 患者在 4 周内接受过细胞毒性化疗（或 5 个半衰期，以较短者为准），在 6 周内接受过亚硝基脲/烷化剂或生物治疗。
- 在研究治疗开始后 6 个月内进行过间质近距离放射治疗。
- 当前或计划参与研究药物的临床试验或使用研究性医疗设备。
- 患者的疾病主要局限于脑干或脊髓；
- 患者尚未从因化学疗法、免疫疗法或放射疗法引起的不良事件中恢复。
- 患者之前曾接受过紫苏醇治疗。
- 患者有紫苏醇引起的过敏反应史。
- 患者患有无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会状况。
- 由于可能存在先天性异常以及该方案可能伤害哺乳婴儿，因此患者不得处于怀孕或哺乳期。
- 患者在知情同意日期前五年内有新诊断或治疗除高级别脑膜瘤以外的癌症的病史，但基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌除外。
- 患者肿瘤的软脑膜受累。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：高级别脑膜瘤患者
30例切除术后残留高级别脑膜瘤，经影像学证实高级别脑膜瘤进展或复发高级别脑膜瘤
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NEO100 是紫苏醇的纯化形式。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期为六个月 (PFS6)。
大体时间：6个月
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无进展生存期
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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总生存期
大体时间：12个月
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12个月
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根据 RANO 标准确定的客观肿瘤对 NEO100 的反应
大体时间：6个月
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6个月
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紫苏酸测定
大体时间：30天
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30天
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Tom Chen, MD, PhD、NeOnc Technologies
- 研究主任：Josh Neman、NeOnc Technologies Holdings, Inc.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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