NEO100 og høygradig meningiom

Meningiomer er den vanligste primære hjernesvulsten med en insidensrate på 8,33 per 100 000. De stammer fra meningeal (dural) belegg av hjernen og ryggmargen. Selv om flertallet av meningeomene er godartede, kan disse svulstene vokse sakte til de er veldig store, hvis de ikke blir oppdaget, og kan på enkelte steder være alvorlig invalidiserende og/eller livstruende.

Det er en relativ mangel på prospektive kliniske studier som gir en bevisbasert avtalt tilnærming til å håndtere meningeom. Videre har jevnt anvendte retningslinjer vært vanskelig å oppnå gitt det typiske mønsteret med langsom vekst.

Meningiomer kan organiseres i to grupper. WHO Grad I meningeom er histologisk godartet og kan behandles ved nøye observasjon som anbefalt i National Comprehensive Cancer Network Guidelines. Grad I meningeom er lavgradig og har 7-20 % residivrisiko. For de fleste andre pasienter (WHO grad II og WHO grad III) er det økt risiko for tilbakefall og død. Grad II meningeom forekommer i 5-15 % av tilfellene med 30-40 % residivrisiko og grad III meningeom forekommer 1-3 % av tilfellene med 50-80 % residivrisiko. For grad I og grad II meningeom er brutto total reseksjon standard. WHO grad II og WHO grad III meningeom omtales som høygradige meningeom.

Det gjenstår spørsmål angående valg og tidspunkt for behandling, spesielt i tilfeller av tilbakevendende meningeom eller nylig diagnostisert høygradig meningeom (WHO grad II eller grad III meningeom). For pasienter som gjennomgår definitiv terapi, har fullstendig reseksjon (brutto total reseksjon) vært standard. Imidlertid er det en betydelig undergruppe av pasienter som ikke er vellykket behandlet ved kirurgi alene, eller hvor en fullstendig reseksjon ikke er mulig på grunn av svulstens forhold til viktig anatomi. Fullstendig tumorreseksjon er ikke alltid oppnåelig ettersom mange meningeomer oppstår ved eller nær kritiske nevrale eller vaskulære strukturer eller på steder med begrenset kirurgisk tilgang. Når en total total reseksjon ikke kan oppnås, vurderes postoperativ strålebehandling ofte (f.eks. strålekirurgi, hypofraksjonert stereotaktisk strålebehandling og konvensjonelt fraksjonert ekstern strålebehandling).

Potensialet for residiv, enten det er etter subtotal reseksjon eller brutto-total reseksjon, er velkjent. Som et resultat er det økende bevis fra retrospektiv gjennomgang av kasushistorier til støtte for strålebehandling som primær terapi for høygradig meningeom (eller stråling før eller etter reseksjonskirurgi). Den relative effekten av disse tilnærmingene har ennå ikke blitt testet i strengt utformede prospektive kliniske studier.

Rollen til kjemoterapi i behandling av meningeom er også uklar; Det er imidlertid behov for ytterligere terapeutiske alternativer for å behandle meningeomtilfeller som ikke kan håndteres ved kirurgi og/eller strålebehandling alene.

En årsak til nølingen med å behandle primære sentralnervesystemsvulster med kjemoterapi er vanskeligheten med å trenge inn i blod-hjernebarrieren med kjemoterapimidler. Nasal hjernetilførsel av kjemoterapi tilbyr en ny, paradigmeskiftende plattform basert på teknologi for å levere kjemoterapi via inhalasjon til hjernesvulsten. Den antatte mekanismen for tilførsel av nasal hjerne fra prekliniske gnagerstudier antas å være via lukt- og trigeminusnervene. Effektiv tilførsel av nesehjerne har blitt demonstrert hos mennesker ved andre sykdommer. For eksempel har Reger et al. har rapportert effektiv levering av intranasal insulin for Alzheimers sykdom.

Perillylalkohol, også kalt p-meta1,7-dien-6-ol, eller 4-isopropenylcykloheksenkarbinol, er en monoterpen, isolert fra essensielle oljer av lavendel, peppermynte, grønnmynte og flere andre planter og syntetisert av mevalonatbanen . Det har tidligere vist seg å ha anti-kreftegenskaper i prekliniske studier i gnagermodeller for en rekke kreftformer, inkludert brystkreft, bukspyttkjertelkreft og tykktarmskreft. Selv om den nøyaktige mekanismen for perillylalkohol-indusert tumorregresjon er ukjent, har perillylalkohol blitt rapportert å modulere cellulære prosesser som kontrollerer cellevekst og differensiering inkludert G1-cellesyklusstans og induksjon av apoptose.

Perillylalkohol har også vist seg å hemme post-translasjonell modifikasjon av proteiner involvert i signaloverføring. Det har blitt postulert at den anti-neoplastiske aktiviteten til perillylalkohol innebærer en reduksjon i nivåene av isoprenylerte Ras og Ras-relaterte proteiner, og reduserer derved den fysiologiske funksjonen til disse proteinene. Proteinisoprenylering involverer post-translasjonell modifikasjon av et protein ved kovalent binding av en lipofil farnesylisoprenoidgruppe til en cysteinrest ved eller nær karboksylterminalen. Isoprenoidsubstrater for prenylproteintransferaseenzymer inkluderer farnesylpyrofosfat pluss geranylgeranylpyrofosfat, to mellomprodukter i mevalonatveien. Denne virkningen ble tilskrevet inhiberingen av farnesylproteintransferaseaktivitet. Farnesylering er den mest kritiske delen av prosessen som fører til aktivering av Ras, og farnesyltransferasehemmere utøver sin antitumoreffekt delvis ved å hemme Ras-mediert signalering. En studie viste at H-Ras og K-Ras farnesylering ble hemmet av perillylalkohol.

Ras-aktiviteten er forhøyet i ondartede svulster i sentralnervesystemet. Sterke bevis viser at Ras-protein er sterkt uttrykt i meningeomceller, og hemming av Ras-aktivitet kan hemme veksten av meningeom. Aktivert Ras stimulerer andre veier som er avgjørende for spredning og progresjon gjennom cellesyklusen og hemming av apoptose i ondartede gliomer. Dessuten kan dannelsen av ondartet meningeom kreve samarbeid med både Ras- og Akt-signalering. Denne samarbeidseffekten har blitt demonstrert ved somatisk cellegenoverføring, hvor overføring av enten en aktivert form av K-Ras eller Akt alene til nevrale stamceller var utilstrekkelig til å danne ondartet gliom in vivo, men den kombinerte effekten av begge veier kunne initiere gliomagenese . Basert på denne potensielle endringen i signaloverføring som involverer K-Ras i ondartede svulster i sentralnervesystemet, og dens evne til å indusere cellesyklusstans og apoptose, kan perillylalkohol (NEO100) være et attraktivt middel og garanterer videre klinisk utvikling. Videre har intranasal levering av NEO100 den ekstra, potensielle fordelen ved direkte medikamentlevering inn i hjernen og unngår systemisk toksisitet og førstegangsmetabolisme.

Intranasal levering av NEO100 vil direkte penetrere meningeomer, spesielt hodeskallebaserte meningeomer som strekker seg langs olfaktorisk groove, tuberculum sella, spenoid ridge og petroclival region. Disse representerer noen av de mest utfordrende patologiene som nevrokirurger møter på grunn av meningeomdybden, invasjonen, vaskulariteten og forholdet til kritiske kraniale nerver og kar.

Intranasal perillylalkohol har blitt testet i en klinisk fase I studie i USA, den har også blitt studert i to kliniske studier i Brasil på mer enn 275 pasienter med systemisk kreft og malignt gliom. Brasilstudiene indikerer god toleranse og ingen langsiktige sentralnervesystem (CNS) eller systemiske alvorlige bivirkninger. Voksne pasienter med CNS-kreft fikk kommersiell (Sigma Chemical) perillylalkohol (formulert som en 10 % løsning i etanol:glyserol) administrert intranasalt via en kommersiell neseleveringsmaske fire ganger daglig (110 mg/dose eller 440 mg/dag). Radiografisk regresjon og en PFS-6 på 50 % ble rapportert. En farmakokinetisk studie viste at perillinsyre, en metabolitt av perillylalkohol, ble påvist i serumet til pasienter 30 minutter etter inhalasjon etter en enkeltdose på 110 mg eller 220 mg perillylalkohol og varte i 3 timer.