NEO100 en Hoogwaardig meningeoom

Meningeomen zijn de meest voorkomende primaire hersentumor met een incidentie van 8,33 per 100.000. Ze zijn afkomstig van de meningeale (durale) bedekkingen van de hersenen en het ruggenmerg. Hoewel de meerderheid van de meningeomen goedaardig is, kunnen deze tumoren, als ze niet worden ontdekt, langzaam groeien tot ze zeer groot zijn en op sommige locaties ernstig invaliderend en/of levensbedreigend zijn.

Er is een relatief gebrek aan prospectieve klinische onderzoeken die een op bewijs gebaseerde, overeengekomen aanpak bieden voor de behandeling van meningeoom. Bovendien zijn uniform toegepaste richtlijnen moeilijk te realiseren gezien het typische patroon van langzame groei.

Meningeomen kunnen in twee groepen worden onderverdeeld. WHO-graad I-meningioom is histologisch goedaardig en kan worden behandeld door zorgvuldige observatie, zoals aanbevolen in de National Comprehensive Cancer Network Guidelines. Graad I-meningeomen zijn laaggradig en hebben een herhalingsrisico van 7-20%. Voor de meeste andere patiënten (WHO graad II en WHO graad III) bestaat er een verhoogd risico op recidief en overlijden. Graad II-meningeomen komen voor in 5-15% van de gevallen met een herhalingsrisico van 30-40% en graad III-meningeomen komen 1-3% van de tijd voor met een herhalingsrisico van 50-80%. Voor meningeomen graad I en graad II is bruto totale resectie standaard. WHO-graad II en WHO-graad III-meningeomen worden hoogwaardige meningeomen genoemd.

Er blijven vragen bestaan ​​over de selectie en het tijdstip van de behandeling, vooral in gevallen van recidiverend meningeoom of nieuw gediagnosticeerd hooggradig meningeoom (WHO-meningeoom graad II of graad III). Voor patiënten die definitieve therapie ondergaan, is volledige resectie (bruto totale resectie) de standaard. Er is echter een aanzienlijke subgroep van patiënten die niet met succes alleen door een operatie kunnen worden behandeld, of bij wie een volledige resectie niet mogelijk is vanwege de relatie tussen de tumor en een belangrijke anatomie. Volledige tumorresectie is niet altijd haalbaar, aangezien veel meningeomen ontstaan ​​op of nabij kritische neurale of vasculaire structuren of op plaatsen met beperkte chirurgische toegang. Wanneer een totale totale resectie niet kan worden bereikt, wordt postoperatieve radiotherapie vaak overwogen (bijvoorbeeld stereotactische behandeling met één sessie). radiochirurgie, hypogefractioneerde stereotactische radiotherapie en conventioneel gefractioneerde uitwendige radiotherapie).

Het potentieel voor herhaling, ongeacht of dit na een subtotale resectie of een bruto-totale resectie plaatsvindt, wordt goed onderkend. Als gevolg hiervan komt er steeds meer bewijs uit retrospectieve beoordeling van casuïstiek ter ondersteuning van bestralingstherapie als primaire therapie voor hooggradig meningeoom (of bestraling voorafgaand aan of na resectiechirurgie). De relatieve werkzaamheid van deze benaderingen is nog niet getest in rigoureus ontworpen prospectieve klinische onderzoeken.

De rol van chemotherapie bij de behandeling van meningeoom is ook onduidelijk; Er is echter behoefte aan aanvullende therapeutische opties voor de behandeling van gevallen van meningeoom die niet alleen met chirurgie en/of bestralingstherapie kunnen worden behandeld.

Eén reden voor de aarzeling om primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel met chemotherapie te behandelen, is de moeilijkheid om met chemotherapiemiddelen de bloed-hersenbarrière te penetreren. Nasale toediening van chemotherapie in de hersenen biedt een nieuw, paradigma-verschuivend platform gebaseerd op technologie om chemotherapie via inhalatie aan de hersentumor toe te dienen. Uit preklinische knaagdierstudies blijkt dat het veronderstelde mechanisme van de nasale hersenafgifte verloopt via de reuk- en trigeminuszenuwen. Bij andere ziekten is bij mensen een effectieve toediening via de neus in de hersenen aangetoond. Reger et al. hebben melding gemaakt van effectieve toediening van intranasale insuline voor de ziekte van Alzheimer.

Perillylalcohol, ook wel p-metha1,7-dieen-6-ol of 4-isopropenylcyclo-hexeencarbinol genoemd, is een monoterpeen, geïsoleerd uit de essentiële oliën van lavendel, pepermunt, groene munt en verschillende andere planten en gesynthetiseerd via de mevalonaatroute . Er is eerder aangetoond dat het kankerbestrijdende eigenschappen heeft in preklinische onderzoeken met knaagdiermodellen voor een verscheidenheid aan kankers, waaronder borst-, pancreas- en darmkanker. Hoewel het exacte mechanisme van door perillylalcohol geïnduceerde tumorregressie onbekend is, is gerapporteerd dat perillylalcohol cellulaire processen moduleert die de celgroei en differentiatie controleren, waaronder het stoppen van de G1-celcyclus en de inductie van apoptose.

Er is ook aangetoond dat perillylalcohol de post-translationele modificatie remt van eiwitten die betrokken zijn bij signaaltransductie. Er is gepostuleerd dat de antineoplastische activiteit van perillylalcohol een afname van de niveaus van geïsoprenyleerde Ras en Ras-gerelateerde eiwitten met zich meebrengt, waardoor de fysiologische werking van deze eiwitten wordt verminderd. Eiwitisoprenylatie omvat de post-translationele modificatie van een eiwit door de covalente hechting van een lipofiele farnesyl-isoprenoïdegroep aan een cysteïneresidu op of nabij het carboxyluiteinde. Isoprenoïde substraten voor prenylproteïnetransferase-enzymen omvatten farnesylpyrofosfaat plus geranylgeranylpyrofosfaat, twee tussenproducten in de mevalonaatroute. Deze werking werd toegeschreven aan de remming van de farnesyleiwittransferase-activiteit. Farnesylatie is het meest kritische onderdeel van het proces dat leidt tot de activering van Ras, en farnesyltransferaseremmers oefenen hun antitumoreffect gedeeltelijk uit door Ras-gemedieerde signalering te remmen. Uit een onderzoek bleek dat de farnesylatie van H-Ras en K-Ras werd geremd door perillylalcohol.

De Ras-activiteit is verhoogd bij kwaadaardige tumoren van het centrale zenuwstelsel. Sterk bewijs toont aan dat Ras-eiwit in hoge mate tot expressie komt in meningeoomcellen, en remming van Ras-activiteit kan de groei van meningeomen remmen. Geactiveerde Ras stimuleert andere routes die essentieel zijn voor proliferatie en progressie door de celcyclus en remming van apoptose bij kwaadaardige gliomen. Bovendien kan de vorming van kwaadaardig meningeoom de medewerking van zowel Ras- als Akt-signalering vereisen. Dit coöperatieve effect is aangetoond door somatische celgenoverdracht, waarbij de overdracht van een geactiveerde vorm van K-Ras of Akt alleen naar neurale voorlopercellen onvoldoende was om in vivo kwaadaardig glioom te vormen, maar het gecombineerde effect van beide routes zou gliomagenese kunnen initiëren. . Op basis van deze potentiële verandering in signaaltransductie waarbij K-Ras betrokken is bij kwaadaardige tumoren van het centrale zenuwstelsel, en het vermogen ervan om celcyclusstilstand en apoptose te induceren, kan perillylalcohol (NEO100) een aantrekkelijk middel zijn en verdere klinische ontwikkeling rechtvaardigen. Bovendien heeft de intranasale toediening van NEO100 het extra, potentiële voordeel van directe medicijnafgifte in de hersenen en het vermijden van systemische toxiciteit en first-pass-metabolisme.

Intranasale toediening van NEO100 dringt rechtstreeks door in meningeomen, met name meningeomen op de schedelbasis die zich uitstrekken langs de reukgroef, tuberculum sella, spenoïdale rand en het petroclivale gebied. Deze vertegenwoordigen enkele van de meest uitdagende pathologieën waarmee neurochirurgen te maken krijgen vanwege de diepte van het meningeoom, de invasie, de vasculariteit en de relatie met kritische hersenzenuwen en -vaten.

Intranasale perillylalcohol is getest in een klinische fase I-studie in de VS. Het is ook onderzocht in twee klinische onderzoeken in Brazilië bij meer dan 275 patiënten met systemische kankers en kwaadaardige gliomen. Uit de onderzoeken in Brazilië blijkt dat er sprake is van een goede tolerantie en dat er op lange termijn geen sprake is van ernstige bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel (CZS) of systemische ernstige bijwerkingen. Volwassen patiënten met CZS-kanker kregen viermaal daags commerciële (Sigma Chemical) perillylalcohol (geformuleerd als een 10% oplossing in ethanol:glycerol) intranasaal toegediend via een commercieel nasaal masker (110 mg/dosis of 440 mg/dag). Radiografische regressie en een PFS-6 van 50% werden gerapporteerd. Uit een farmacokinetisch onderzoek bleek dat perillinezuur, een metaboliet van perillylalcohol, 30 minuten na inhalatie in het serum van patiënten werd gedetecteerd na een enkele dosis van 110 mg of 220 mg perillylalcohol en dat dit gedurende 3 uur aanhield.