NEO100 et méningiome de haut grade

Les méningiomes sont la tumeur cérébrale primitive la plus courante avec un taux d'incidence de 8,33 pour 100 000. Ils proviennent des enveloppes méningées (durales) du cerveau et de la moelle épinière. Bien que la majorité des méningiomes soient bénins, ces tumeurs peuvent se développer lentement jusqu'à devenir très volumineuses si elles ne sont pas découvertes et, dans certaines régions, elles peuvent être gravement invalidantes et/ou mettre la vie en danger.

Il existe un manque relatif d’essais cliniques prospectifs proposant une approche convenue et fondée sur des données probantes pour la prise en charge du méningiome. En outre, il s’est avéré difficile de mettre en place des lignes directrices uniformément appliquées étant donné le schéma typique de croissance lente.

Les méningiomes peuvent être organisés en deux groupes. Les méningiomes de grade I de l'OMS sont histologiquement bénins et peuvent être pris en charge par une observation attentive, comme le recommandent les lignes directrices du National Comprehensive Cancer Network. Les méningiomes de grade I sont de bas grade et présentent un risque de récidive de 7 à 20 %. Pour la plupart des autres patients (grade II et III de l’OMS), il existe un risque accru de récidive et de décès. Les méningiomes de grade II surviennent dans 5 à 15 % des cas avec un risque de récidive de 30 à 40 % et les méningiomes de grade III surviennent dans 1 à 3 % du temps avec un risque de récidive de 50 à 80 %. Pour les méningiomes de grade I et II, la résection totale brute est la norme. Les méningiomes de grade II et III de l'OMS sont appelés méningiomes de haut grade.

Des questions demeurent quant au choix et au calendrier du traitement, en particulier en cas de méningiome récurrent ou de méningiome de haut grade nouvellement diagnostiqué (méningiome de grade II ou III de l'OMS). Pour les patients subissant un traitement définitif, la résection complète (résection totale brute) a été la norme. Cependant, il existe un sous-ensemble important de patients qui ne sont pas traités avec succès par la chirurgie seule ou chez lesquels une résection complète n'est pas possible en raison de la relation entre la tumeur et une anatomie importante. La résection complète de la tumeur n'est pas toujours réalisable car de nombreux méningiomes apparaissent au niveau ou à proximité de structures neuronales ou vasculaires critiques ou dans des sites avec un accès chirurgical limité. Lorsqu'une résection totale globale ne peut être réalisée, une radiothérapie postopératoire est souvent envisagée (par exemple, une séance stéréotaxique en une seule séance). radiochirurgie, radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée et radiothérapie externe fractionnée conventionnelle).

Le potentiel de récidive, que ce soit après une résection sous-totale ou une résection globale, est bien reconnu. En conséquence, il existe de plus en plus de preuves issues d’un examen rétrospectif des antécédents en faveur de la radiothérapie comme traitement primaire du méningiome de haut grade (ou de la radiothérapie avant ou après une chirurgie de résection). L’efficacité relative de ces approches n’a pas encore été testée dans le cadre d’essais cliniques prospectifs rigoureusement conçus.

Le rôle de la chimiothérapie dans le traitement du méningiome n’est pas non plus clair ; cependant, il existe un besoin d'options thérapeutiques supplémentaires pour traiter les cas de méningiome qui ne peuvent être gérés uniquement par la chirurgie et/ou la radiothérapie.

L’une des raisons de l’hésitation à traiter les tumeurs primaires du système nerveux central par chimiothérapie est la difficulté de pénétrer la barrière hémato-encéphalique avec des agents de chimiothérapie. L'administration nasale de chimiothérapie par le cerveau offre une nouvelle plate-forme de changement de paradigme basée sur la technologie pour administrer une chimiothérapie par inhalation à la tumeur cérébrale. On pense que le mécanisme présumé d'administration nasale du cerveau, d'après les études précliniques sur les rongeurs, se fait via les nerfs olfactifs et trijumeaux. L'administration nasale efficace du cerveau a été démontrée chez l'homme dans d'autres maladies. Par exemple, Reger et al. ont rapporté une administration efficace d'insuline intranasale pour la maladie d'Alzheimer.

L'alcool périllylique, également appelé p-métha1,7-diène-6-ol ou 4-isopropénylcyclo-hexènecarbinol, est un monoterpène isolé des huiles essentielles de lavande, de menthe poivrée, de menthe verte et de plusieurs autres plantes et synthétisé par la voie du mévalonate. . Il a déjà été démontré ses propriétés anticancéreuses dans des études précliniques sur des modèles de rongeurs pour divers cancers, notamment le cancer du sein, du pancréas et du côlon. Bien que le mécanisme exact de la régression tumorale induite par l’alcool périllylique soit inconnu, il a été rapporté que l’alcool périllylique module les processus cellulaires qui contrôlent la croissance et la différenciation cellulaire, notamment l’arrêt du cycle cellulaire G1 et l’induction de l’apoptose.

Il a également été démontré que l'alcool périllylique inhibe la modification post-traductionnelle des protéines impliquées dans la transduction du signal. Il a été postulé que l'activité antinéoplasique de l'alcool périllylique implique une diminution des niveaux de protéines Ras isoprénylées et apparentées à Ras, réduisant ainsi le fonctionnement physiologique de ces protéines. L'isoprénylation des protéines implique la modification post-traductionnelle d'une protéine par la fixation covalente d'un groupe isoprénoïde farnésyle lipophile à un résidu cystéine au niveau ou à proximité de l'extrémité carboxyle. Les substrats isoprénoïdes pour les enzymes prénylprotéine transférase comprennent le farnésyl pyrophosphate et le géranylgéranyl pyrophosphate, deux intermédiaires dans la voie du mévalonate. Cette action a été attribuée à l’inhibition de l’activité de la farnésyl protéine transférase. La farnésylation est la partie la plus critique du processus qui conduit à l'activation de Ras, et les inhibiteurs de la farnésyl transférase exercent leur effet antitumoral en partie en inhibant la signalisation médiée par Ras. Une étude a révélé que la farnésylation H-Ras et K-Ras était inhibée par l'alcool périllylique.

L'activité Ras est élevée dans les tumeurs malignes du système nerveux central. Des preuves solides démontrent que la protéine Ras est fortement exprimée dans les cellules de méningiome et que l’inhibition de l’activité Ras peut inhiber la croissance des méningiomes. Ras activé stimule d'autres voies essentielles à la prolifération et à la progression dans le cycle cellulaire et à l'inhibition de l'apoptose dans les gliomes malins. De plus, la formation d’un méningiome malin peut nécessiter la coopération des signalisations Ras et Akt. Cet effet coopératif a été démontré par le transfert de gènes de cellules somatiques, au cours duquel le transfert d'une forme activée de K-Ras ou d'Akt seul vers des progéniteurs neuraux était insuffisant pour former un gliome malin in vivo, mais l'effet combiné des deux voies pourrait initier la gliomagenèse. . Ainsi, sur la base de cette altération potentielle de la transduction du signal impliquant K-Ras dans les tumeurs malignes du système nerveux central et de sa capacité à induire l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose, l'alcool périllylique (NEO100) peut être un agent attractif et justifie un développement clinique plus approfondi. De plus, l'administration intranasale de NEO100 présente l'avantage potentiel supplémentaire de délivrer directement le médicament dans le cerveau et d'éviter la toxicité systémique et le métabolisme de premier passage.

L'administration intranasale de NEO100 pénétrera directement dans les méningiomes, en particulier les méningiomes basés sur le crâne qui s'étendent le long du sillon olfactif, du tuberculum sella, de la crête spénoïde et de la région pétroclival. Celles-ci représentent certaines des pathologies les plus difficiles rencontrées par les neurochirurgiens en raison de la profondeur du méningiome, de son invasion, de sa vascularisation et de sa relation avec les nerfs et vaisseaux crâniens critiques.

L'alcool périllylique intranasal a été testé dans un essai clinique de phase I aux États-Unis. Il a également été étudié dans deux études cliniques au Brésil chez plus de 275 patients atteints de cancers systémiques et de gliomes malins. Les études brésiliennes indiquent une bonne tolérance et l'absence d'effets indésirables graves à long terme sur le système nerveux central (SNC) ou systémiques. Les patients adultes atteints de cancers du SNC ont reçu de l'alcool périllylique commercial (Sigma Chemical) (formulé sous forme de solution à 10 % dans de l'éthanol:glycérol) administré par voie intranasale via un masque nasal commercial quatre fois par jour (110 mg/dose ou 440 mg/jour). Une régression radiographique et une PFS-6 de 50 % ont été rapportées. Une étude pharmacocinétique a montré que l'acide périllique, un métabolite de l'alcool périllylique, a été détecté dans le sérum des patients 30 minutes après l'inhalation après une dose unique de 110 mg ou 220 mg d'alcool périllylique et a duré 3 heures.