NEO100および高悪性度髄膜腫
残存、進行性または再発性の高悪性度髄膜腫の参加者におけるNEO100の非盲検第2相試験
調査の概要
詳細な説明
髄膜腫は最も一般的な原発性脳腫瘍であり、発生率は 100,000 人あたり 8.33 人です。 それらは、脳と脊髄の髄膜（硬膜）被覆に由来します。 髄膜腫の大部分は良性ですが、これらの腫瘍は発見されずに放置されると非常に大きくなるまでゆっくりと増殖する可能性があり、場所によっては重篤な障害や生命を脅かす可能性があります。
髄膜腫を管理するための証拠に基づいた合意されたアプローチを提供する前向き臨床試験は相対的に不足しています。 さらに、成長が遅いという典型的なパターンを考慮すると、ガイドラインを均一に適用することは困難でした。
髄膜腫は 2 つのグループに分類できます。 WHO グレード I 髄膜腫は組織学的に良性であり、国家包括的がんネットワーク ガイドラインで推奨されているように注意深く観察することで管理できます。 グレード I 髄膜腫は悪性度が低く、再発リスクが 7 ～ 20% あります。 他のほとんどの患者（WHO グレード II および WHO グレード III）では、再発と死亡のリスクが増加します。 グレード II 髄膜腫は症例の 5 ～ 15% で発生し、再発リスクは 30 ～ 40% であり、グレード III 髄膜腫は症例の 1 ～ 3% で発生し、再発リスクは 50 ～ 80% です。 グレード I およびグレード II 髄膜腫の場合、肉眼的全切除が標準です。 WHO グレード II および WHO グレード III 髄膜腫は、高悪性度髄膜腫と呼ばれます。
特に再発性髄膜腫または新たに診断された高悪性度髄膜腫（WHO グレード II またはグレード III 髄膜腫）の場合、治療の選択とタイミングに関して疑問が残っています。 根治的治療を受ける患者にとっては、完全切除（肉眼的全切除）が標準となっている。 しかし、手術だけではうまく管理できない患者、または腫瘍と重要な解剖学的構造の関係により完全切除が不可能な患者のかなりの部分が存在します。 多くの髄膜腫は重要な神経構造や血管構造、またはその近く、または外科的アクセスが制限されている部位で発生するため、腫瘍の完全切除が常に達成できるわけではありません。肉眼的な全切除が達成できない場合は、多くの場合、術後放射線療法が考慮されます（例、1回の定位固定療法など）放射線手術、低分割定位放射線治療および従来の分割外照射療法）。
亜全切除後でも全切除後でも、再発の可能性は十分に認識されています。 その結果、高悪性度髄膜腫に対する一次治療としての放射線療法（または切除手術の前後の放射線療法）を支持する症例履歴の遡及的レビューからの証拠が増えています。 これらのアプローチの相対的な有効性は、厳密に設計された前向き臨床試験ではまだテストされていません。
髄膜腫の治療における化学療法の役割も不明です。しかし、手術および/または放射線療法だけでは管理できない髄膜腫の症例を治療するための追加の治療選択肢が必要です。
原発性中枢神経系腫瘍を化学療法で治療することをためらう理由の 1 つは、化学療法剤が血液脳関門を通過するのが難しいことです。 化学療法の経鼻送達は、吸入を介して脳腫瘍に化学療法を送達する技術に基づいた、新しいパラダイムシフトのプラットフォームを提供します。 げっ歯類の前臨床研究から推定される鼻脳送達のメカニズムは、嗅覚神経と三叉神経を介すると考えられています。 効果的な鼻脳送達は、ヒトの他の病気でも実証されています。 たとえば、Reger et al.アルツハイマー病に対する鼻腔内インスリンの効果的な送達を報告しました。
ペリリル アルコールは、p-メタ 1,7-ジエン-6-オール、または 4-イソプロペニルシクロヘキセンカルビノールとも呼ばれ、ラベンダー、ペパーミント、スペアミント、その他いくつかの植物のエッセンシャル オイルから単離され、メバロン酸経路によって合成されるモノテルペンです。 。 乳がん、膵臓がん、結腸がんなどのさまざまながんに対するげっ歯類モデルの前臨床研究で、抗がん特性があることが以前に証明されています。 ペリリルアルコールによる腫瘍退縮の正確なメカニズムは不明ですが、ペリリルアルコールは、G1 細胞周期停止やアポトーシスの誘導など、細胞の増殖と分化を制御する細胞プロセスを調節することが報告されています。
ペリリルアルコールは、シグナル伝達に関与するタンパク質の翻訳後修飾を阻害することも示されています。 ペリリルアルコールの抗腫瘍活性には、イソプレニル化 Ras および Ras 関連タンパク質のレベルの低下が関与し、それによってこれらのタンパク質の生理学的機能が低下すると考えられています。 タンパク質のイソプレニル化には、カルボキシル末端またはその近くのシステイン残基への親油性ファルネシルイソプレノイド基の共有結合によるタンパク質の翻訳後修飾が含まれます。 プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素のイソプレノイド基質には、メバロン酸経路の 2 つの中間体であるファルネシル ピロリン酸とゲラニルゲラニル ピロリン酸が含まれます。 この作用は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ活性の阻害に起因すると考えられました。 ファルネシル化は、Ras の活性化につながるプロセスの最も重要な部分であり、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、部分的に Ras 媒介シグナル伝達を阻害することによって抗腫瘍効果を発揮します。 研究により、H-Ras および K-Ras のファルネシル化がペリリルアルコールによって阻害されることが明らかになりました。
Ras 活性は悪性の中枢神経系腫瘍で上昇します。 Ras タンパク質が髄膜腫細胞で高度に発現しており、Ras 活性の阻害により髄膜腫の増殖が阻害される可能性があることを示す強力な証拠が示されています。 活性化された Ras は、細胞周期の増殖と進行、および悪性神経膠腫のアポトーシスの阻害に不可欠な他の経路を刺激します。 さらに、悪性髄膜腫の形成には、Ras シグナル伝達と Akt シグナル伝達の両方の協力が必要である可能性があります。 この協調効果は、体細胞遺伝子導入によって証明されており、その際、活性化型の K-Ras または Akt のいずれか単独の神経前駆細胞への導入では、生体内で悪性神経膠腫を形成するには不十分であったが、両方の経路の複合効果により神経膠腫形成が開始される可能性がある。 。 したがって、悪性中枢神経系腫瘍における K-Ras が関与するシグナル伝達の変化の可能性と、細胞周期停止およびアポトーシスを誘導するその能力に基づいて、ペリリルアルコール (NEO100) は魅力的な薬剤である可能性があり、さらなる臨床開発が保証されます。 さらに、NEO100 の鼻腔内送達には、脳への直接薬物送達と全身毒性および初回通過代謝の回避という追加の潜在的な利点があります。
NEO100 の鼻腔内送達は、髄膜腫、特に嗅覚溝、鞍結核、棘状突起および腹斜領域に沿って広がる頭蓋骨ベースの髄膜腫に直接浸透します。 これらは、髄膜腫の深さ、浸潤、血管分布、重要な脳神経および血管との関係により、神経外科医が遭遇する最も困難な病態の一部を表しています。
ペリリルアルコールの鼻腔内投与は米国の第I相臨床試験で試験されており、ブラジルでは275人以上の全身がん患者および悪性神経膠腫患者を対象とした2つの臨床研究でも研究されている。 ブラジルの研究では、耐性が良好で、長期の中枢神経系（CNS）や全身性の重篤な有害事象がないことが示されています。 CNSがんを患う成人患者には、市販の（Sigma Chemical）ペリリルアルコール（エタノール：グリセロールの10％溶液として処方）が市販の鼻送達マスクを介して鼻腔内に1日4回（110mg/回または440mg/日）投与された。 X線撮影による退縮と50%のPFS-6が報告されました。 薬物動態研究では、ペリリルアルコールの代謝物であるペリリル酸が、ペリリルアルコール110mgまたは220mgの単回投与後、吸入30分後に患者の血清中に検出され、3時間持続したことが示された。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Chris Beardmore
- 電話番号：224 218 2408
- メール：chris@anovaevidence.com
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Chloe Richmond
- 電話番号：224 218 2408
- メール：chloe@anovaevidence.com
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90033
- 募集
- University of Southern California
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主任研究者：
- David Tran, MD
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コンタクト：
- Sandy Tran
- メール：Sandy.Tran@med.usc.edu
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San Francisco、California、アメリカ、94110
- 募集
- Sutter Health Research Institute
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主任研究者：
- Akanksha Sharma, MD
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コンタクト：
- Andrea Davila
- メール：Andrea.Davila@sutterhealth.org
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Santa Monica、California、アメリカ、90404
- 募集
- Saint John Cancer Institute
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主任研究者：
- Naveed Wagle, MD
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コンタクト：
- Aleena Flores
- メール：aleena.flores@providence.org
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02111
- 募集
- Tufts Medical Center
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主任研究者：
- Soma Sengupta, MD
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コンタクト：
- Christian Lawlor
- メール：Christian.Lawlor@tuftsmedicine.org
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75246
- 募集
- Baylor Scott and White
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コンタクト：
- Tarah Satterfield
- メール：Tarah.Satterfield@bswhealth.org
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主任研究者：
- Emmanuel Mantilla, MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -組織学的に確認されたWHOグレードIIまたはIIIの髄膜腫が、少なくとも最小限の安全な切除および放射線療法の後に残存、進行性、または再発している。 転移性髄膜腫は許可されます。
- -インフォームドコンセントの日の少なくとも5日前に、ステロイドの安定したまたは減少した用量を服用している.
- 参加者は、最大限の安全な切除および放射線療法に失敗している必要があります。
- 以前の手術、放射線療法、放射線外科治療、または全身投与された治療薬の数に制限はありません。
- -患者の腫瘍は 30 mm (長さ x 幅) を超えてはならず、多発性であってはなりません
- 参加者は、以前の治療に関連する臨床的に重大な有害事象からグレード1以下または治療前のベースラインに回復している必要があります（除外には、脱毛症、選択基準ごとにリストされた検査値、およびリンパ球減少症が含まれますが、これらに限定されません）。
- -患者は12歳以上でなければなりません。
- -患者はECOGパフォーマンスステータスが0〜2またはKPS≧60である必要があります。
- -患者の予想生存期間は少なくとも3か月である必要があります。
- 患者は、薬物動態研究（NEO100の適切な投与を評価するため）のために血液サンプルを提供することをいとわない必要があります。
- 患者は十分な臓器と骨髄機能を持っている必要があります。
- -治験薬の開始前14日以内のMRI（またはMRIが禁忌の場合はCT）。 コルチコステロイドの投与量は、スキャンの少なくとも 5 日前から安定しているか減少している必要があります。 スクリーニング スキャンの日から治療開始までの間にステロイドが追加された場合、またはステロイドの投与量が増加した場合は、新しいベースライン スキャンが必要です。
- -出産の可能性のある女性患者および男性患者は、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア避妊法;禁欲）を使用することに同意する必要があります 治験薬の最初の投与の30日前、治験参加期間中、および90日治療終了後。 この研究に参加している間に女性患者が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
- 女性は授乳してはいけません。
- 患者は、書面によるインフォームドコンセント文書に署名することによって確認されるように、予定された訪問、治療スケジュール、実験室試験、および研究のその他の要件を理解する能力があり、喜んで遵守する必要があります。
除外基準:
- -化学療法、標的低分子療法、または研究療法を14日以内に受けた患者（または5半減期のいずれか短い方）。
- -患者は、最初の治験薬投与前の過去84日以内に化学放射線療法を完了しました。ただし、新しいコントラスト増強が放射線場の外にある場合、または組織で証明された再発または進行がある場合を除きます。
- -患者は、インフォームドコンセントの日付の前7日以内に手術を受けました。
- -患者は4週間以内（または5半減期のいずれか短い方）に細胞傷害性化学療法、6週間以内にニトロソウレア/アルキル化剤、または生物学的療法を受けました。
- -研究療法の開始から6か月以内の組織内小線源治療による以前の治療。
- -治験薬の臨床試験への現在または計画された参加、または治験医療機器の使用。
- 患者の疾患は、主に脳幹または脊髄に局在しています。
- -患者は、化学療法、免疫療法、または放射線療法による有害事象から回復していません。
- -患者はペリリルアルコールによる治療歴があります。
- 患者は、ペリリルアルコールに起因するアレルギー反応の病歴があります。
- -患者は、進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患を持っています。
- 患者は、先天性異常の可能性と、このレジメンが授乳中の乳児に害を及ぼす可能性があるため、妊娠中または授乳中であってはなりません。
- -患者は、基底細胞癌または皮膚の扁平上皮癌を除いて、インフォームドコンセントの日付の5年以内に高悪性度髄膜腫以外の癌の新しい診断または治療の歴史を持っています。
- 患者の腫瘍の軟膜浸潤。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：高悪性度髄膜腫の患者
切除手術後に高悪性度髄膜腫が残存している、X線写真で高悪性度髄膜腫の進行が確認されている、または再発性高悪性度髄膜腫を有する30人の患者
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NEO100はペリリルアルコールの精製型です。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存期間は 6 か月 (PFS6)。
時間枠：6ヵ月
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無増悪生存
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6ヵ月
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
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全生存
時間枠：12ヶ月
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12ヶ月
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RANO基準によって決定されたNEO100に対する客観的な腫瘍反応
時間枠：6ヵ月
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6ヵ月
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ペリリン酸測定
時間枠：30日
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30日
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディチェア：Tom Chen, MD, PhD、NeOnc Technologies
- スタディディレクター：Josh Neman、NeOnc Technologies Holdings, Inc.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- NEO100-02
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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