NEO100 y meningioma de alto grado

Los meningiomas son el tumor cerebral primario más común con una tasa de incidencia de 8,33 por 100.000. Se originan en las cubiertas meníngeas (durales) del cerebro y la médula espinal. Aunque la mayoría de los meningiomas son benignos, estos tumores pueden crecer lentamente hasta volverse muy grandes, si no se descubren, y, en algunos lugares, pueden ser gravemente incapacitantes y/o poner en peligro la vida.

Existe una relativa escasez de ensayos clínicos prospectivos que proporcionen un enfoque acordado y basado en evidencia para el tratamiento del meningioma. Además, ha sido difícil lograr directrices aplicadas de manera uniforme, dado el patrón típico de crecimiento lento.

Los meningiomas se pueden organizar en dos grupos. Los meningiomas de grado I de la OMS son histológicamente benignos y pueden tratarse mediante una observación cuidadosa como se recomienda en las Directrices de la Red Nacional Integral del Cáncer. Los meningiomas de grado I son de bajo grado y tienen un riesgo de recurrencia del 7 al 20 %. Para la mayoría de los demás pacientes (Grado II y Grado III de la OMS) existe un mayor riesgo de recurrencia y muerte. Los meningiomas de grado II ocurren en 5 a 15 % de los casos con un riesgo de recurrencia de 30 a 40 % y los meningiomas de grado III ocurren entre 1 y 3 % de las veces con un riesgo de recurrencia de 50 a 80 %. Para los meningiomas de Grado I y Grado II, la resección total macroscópica es estándar. Los meningiomas de grado II y III de la OMS se denominan meningiomas de alto grado.

Quedan dudas con respecto a la selección y el momento del tratamiento, especialmente en casos de meningioma recurrente o meningioma de alto grado recién diagnosticado (meningioma de grado II o grado III de la OMS). Para los pacientes sometidos a tratamiento definitivo, la resección completa (resección total macroscópica) ha sido el estándar. Sin embargo, hay un subconjunto importante de pacientes que no se tratan exitosamente sólo con cirugía, o en quienes no es posible una resección completa debido a la relación del tumor con una anatomía importante. La resección completa del tumor no siempre se puede lograr, ya que muchos meningiomas surgen en o cerca de estructuras neurales o vasculares críticas o en sitios con acceso quirúrgico limitado. Cuando no se puede lograr una resección total macroscópica, a menudo se considera la radioterapia posoperatoria (p. ej., sesión estereotáxica de una sola sesión). radiocirugía, radioterapia estereotáxica hipofraccionada y radioterapia de haz externo convencionalmente fraccionada).

Está bien reconocido el potencial de recurrencia, ya sea después de una resección subtotal o de una resección macroscópica. Como resultado, existe cada vez más evidencia procedente de revisiones retrospectivas de historias clínicas que respaldan la radioterapia como tratamiento primario para el meningioma de alto grado (o radiación antes o después de la cirugía de resección). La eficacia relativa de estos enfoques aún no se ha probado en ensayos clínicos prospectivos rigurosamente diseñados.

Tampoco está clara la función de la quimioterapia en el tratamiento del meningioma; sin embargo, se necesitan opciones terapéuticas adicionales para tratar los casos de meningioma que no pueden controlarse únicamente con cirugía y/o radioterapia.

Una de las razones de la vacilación a la hora de tratar los tumores primarios del sistema nervioso central con quimioterapia es la dificultad de penetrar la barrera hematoencefálica con agentes quimioterapéuticos. La administración de quimioterapia por vía nasal al cerebro ofrece una plataforma novedosa que cambia de paradigma y se basa en tecnología para administrar quimioterapia mediante inhalación al tumor cerebral. Se cree que el presunto mecanismo de administración del cerebro nasal a partir de estudios preclínicos en roedores es a través de los nervios olfatorio y trigémino. Se ha demostrado una administración nasal cerebral eficaz en humanos en otras enfermedades. Por ejemplo, Reger et al. han informado sobre la administración eficaz de insulina intranasal para la enfermedad de Alzheimer.

El alcohol perilílico, también llamado p-meta1,7-dieno-6-ol o 4-isopropenilciclohexenocarbinol, es un monoterpeno, aislado de los aceites esenciales de lavanda, menta, hierbabuena y varias otras plantas y sintetizado por la vía del mevalonato. . Anteriormente se ha demostrado que tiene propiedades anticancerígenas en estudios preclínicos en modelos de roedores para una variedad de cánceres, incluidos el cáncer de mama, páncreas y colon. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de la regresión tumoral inducida por el alcohol perilílico, se ha informado que el alcohol perilílico modula los procesos celulares que controlan el crecimiento y la diferenciación celular, incluida la detención del ciclo celular G1 y la inducción de la apoptosis.

También se ha demostrado que el alcohol perilílico inhibe la modificación postraduccional de proteínas implicadas en la transducción de señales. Se ha postulado que la actividad antineoplásica del alcohol perilílico implica una disminución de los niveles de Ras isoprenilado y proteínas relacionadas con Ras, reduciendo así el funcionamiento fisiológico de estas proteínas. La isoprenilación de proteínas implica la modificación postraduccional de una proteína mediante la unión covalente de un grupo isoprenil farnesilo lipófilo a un residuo de cisteína en o cerca del extremo carboxilo terminal. Los sustratos isoprenoides para las enzimas prenilproteína transferasa incluyen el pirofosfato de farnesilo más el pirofosfato de geranilgeranilo, dos intermediarios en la vía del mevalonato. Esta acción se atribuyó a la inhibición de la actividad de la farnesil proteína transferasa. La farnesilación es la parte más crítica del proceso que conduce a la activación de Ras, y los inhibidores de la farnesil transferasa ejercen su efecto antitumoral en parte al inhibir la señalización mediada por Ras. Un estudio reveló que la farnesilación de H-Ras y K-Ras fue inhibida por el alcohol perilílico.

La actividad ras está elevada en los tumores malignos del sistema nervioso central. Hay pruebas contundentes que demuestran que la proteína Ras se expresa altamente en las células de meningioma y que la inhibición de la actividad de Ras puede inhibir el crecimiento de los meningiomas. Ras activado estimula otras vías esenciales para la proliferación y progresión a lo largo del ciclo celular y la inhibición de la apoptosis en gliomas malignos. Además, la formación de meningioma maligno puede requerir la cooperación de la señalización tanto de Ras como de Akt. Este efecto cooperativo se ha demostrado mediante la transferencia de genes de células somáticas, durante la cual la transferencia de una forma activada de K-Ras o Akt sola a los progenitores neurales fue insuficiente para formar un glioma maligno in vivo, pero el efecto combinado de ambas vías podría iniciar la gliomagénesis. . Por lo tanto, basándose en esta posible alteración en la transducción de señales que involucra a K-Ras en tumores malignos del sistema nervioso central y su capacidad para inducir la detención del ciclo celular y la apoptosis, el alcohol perilílico (NEO100) puede ser un agente atractivo y justifica un mayor desarrollo clínico. Además, la administración intranasal de NEO100 tiene el beneficio potencial adicional de la administración directa del fármaco al cerebro y evita la toxicidad sistémica y el metabolismo de primer paso.

La administración intranasal de NEO100 penetrará directamente en los meningiomas, en particular los meningiomas ubicados en el cráneo que se extienden a lo largo del surco olfatorio, el tubérculo de la silla turca, la cresta espenoidal y la región petroclival. Estas representan algunas de las patologías más desafiantes que enfrentan los neurocirujanos debido a la profundidad del meningioma, la invasión, la vascularización y la relación con los vasos y nervios craneales críticos.

El alcohol perilílico intranasal ha sido probado en un ensayo clínico de Fase I en los EE.UU., también ha sido estudiado en dos estudios clínicos en Brasil en más de 275 pacientes con cánceres sistémicos y en gliomas malignos. Los estudios de Brasil indican una buena tolerancia y ningún sistema nervioso central (SNC) a largo plazo ni eventos adversos sistémicos graves. Los pacientes adultos con cánceres del SNC recibieron alcohol perilílico comercial (Sigma Chemical) (formulado como una solución al 10 % en etanol:glicerol) administrado por vía intranasal a través de una mascarilla nasal comercial cuatro veces al día (110 mg/dosis o 440 mg/día). Se informó regresión radiográfica y una PFS-6 del 50%. Un estudio farmacocinético mostró que el ácido perílico, un metabolito del alcohol perílico, se detectó en el suero de los pacientes 30 minutos después de la inhalación después de una dosis única de 110 mg o 220 mg de alcohol perílico y duró 3 horas.