NEO100 ja korkealaatuinen meningioma

Meningioomit ovat yleisin primaarinen aivokasvain, jonka ilmaantuvuus on 8,33 tapausta 100 000 kohden. Ne ovat peräisin aivojen ja selkäytimen aivokalvon (dural) päällysteistä. Vaikka suurin osa meningioomista on hyvänlaatuisia, nämä kasvaimet voivat kasvaa hitaasti, kunnes ne ovat erittäin suuria, jos niitä ei havaita, ja joissakin paikoissa ne voivat olla vakavasti vammauttavia ja/tai hengenvaarallisia.

Mahdollisia kliinisiä tutkimuksia, jotka tarjoavat todisteisiin perustuvan sovitun lähestymistavan meningiooman hallintaan, on suhteellisen vähän. Lisäksi yhtenäisesti sovellettavia suuntaviivoja on ollut vaikea saavuttaa tyypillisen hitaan kasvun vuoksi.

Meningiomas voidaan jakaa kahteen ryhmään. WHO:n luokan I aivokalvonkalvot ovat histologisesti hyvänlaatuisia, ja niitä voidaan hallita huolellisella tarkkailulla, kuten National Comprehensive Cancer Network -ohjeissa suositellaan. Asteen I meningioomit ovat heikkolaatuisia ja niillä on 7-20 % uusiutumisriski. Useimmilla muilla potilailla (WHO Grade II ja WHO Grade III) on lisääntynyt uusiutumisen ja kuoleman riski. Grad II meningioomia esiintyy 5-15 % tapauksista, jolloin uusiutumisriski on 30-40 %, ja asteen III meningioomia esiintyy 1-3 % tapauksista, jolloin uusiutumisriski on 50-80 %. Asteen I ja asteen II meningioomien kokonaisresektio on vakio. WHO Grade II ja WHO Grade III meningioomia kutsutaan korkea-asteen meningioomiksi.

Hoidon valintaan ja ajoitukseen liittyy edelleen kysymyksiä, erityisesti uusiutuvan meningiooman tai äskettäin diagnosoidun korkea-asteen meningeooman (WHO Grade II tai Grade III meningioma) tapauksissa. Potilaille, joille tehdään lopullista hoitoa, täydellinen resektio (bruttokokonaisresektio) on ollut standardi. On kuitenkin huomattava osa potilaista, joita ei hoideta onnistuneesti pelkällä leikkauksella tai joiden täydellinen resektio ei ole mahdollista kasvaimen ja tärkeän anatomian välisen suhteen vuoksi. Täydellinen kasvaimen resektio ei aina ole saavutettavissa, koska monet aivokalvonkalvot syntyvät kriittisissä hermo- tai verisuonirakenteissa tai niiden läheisyydessä tai paikoissa, joissa on rajoitettu leikkausmahdollisuus Kun kokonaisresektiota ei voida suorittaa, leikkauksen jälkeistä sädehoitoa harkitaan usein (esim. sädekirurgia, hypofraktioitu stereotaktinen sädehoito ja perinteisesti fraktioitu ulkoinen sädehoito).

Uusiutumisen mahdollisuus, joko välisummaresektion tai kokonaisresektion jälkeen, tunnetaan hyvin. Tämän seurauksena on olemassa yhä enemmän näyttöä takautuvasta tapaushistorian tarkastelusta, joka tukee sädehoitoa ensisijaisena hoitona korkealaatuisessa meningioomassa (tai säteilyssä ennen tai jälkeen resektioleikkauksen). Näiden lähestymistapojen suhteellista tehokkuutta ei ole vielä testattu tarkasti suunnitelluissa prospektiivisissä kliinisissä tutkimuksissa.

Kemoterapian rooli meningiooman hoidossa on myös epäselvä; kuitenkin tarvitaan muita terapeuttisia vaihtoehtoja meningiomatapausten hoitamiseksi, joita ei voida hallita pelkällä leikkauksella ja/tai sädehoidolla.

Yksi syy epäröintiin hoitaa primaarisia keskushermoston kasvaimia kemoterapialla on vaikeus tunkeutua veri-aivoesteeseen kemoterapia-aineilla. Kemoterapian nenän kautta aivoihin antaminen tarjoaa uuden, paradigmaa vaihtavan alustan, joka perustuu teknologiaan kemoterapian antamiseksi inhalaatiolla aivokasvaimeen. Prekliinisissä jyrsijätutkimuksissa oletetun nenän kautta aivoihin siirtymisen mekanismin uskotaan tapahtuvan haju- ja kolmoishermojen kautta. Tehokas nenän kautta aivoihin siirtyminen on osoitettu ihmisillä muissa sairauksissa. Esimerkiksi Reger et ai. ovat raportoineet tehokkaan intranasaalisen insuliinin annostelun Alzheimerin taudin hoitoon.

Perillyylialkoholi, jota kutsutaan myös p-metha1,7-dieeni-6-oliksi tai 4-isopropenyylisyklohekseenikarbinoliksi, on monoterpeeni, joka on eristetty laventelin, piparmintun, vihermintun ja useiden muiden kasvien eteerisistä öljyistä ja syntetisoitu mevalonaattireitin avulla. . Sillä on aiemmin osoitettu olevan syöpää estäviä ominaisuuksia prekliinisissä tutkimuksissa jyrsijämalleissa useissa eri syöpissä, mukaan lukien rinta-, haima- ja paksusuolensyöpä. Vaikka perillyylialkoholin aiheuttaman kasvaimen regression tarkkaa mekanismia ei tunneta, perillyylialkoholin on raportoitu moduloivan soluprosesseja, jotka säätelevät solujen kasvua ja erilaistumista, mukaan lukien G1-solusyklin pysäytys ja apoptoosin induktio.

Perillyylialkoholin on myös osoitettu estävän signaalinsiirtoon osallistuvien proteiinien translaation jälkeistä modifikaatiota. On oletettu, että perillyylialkoholin antineoplastiseen aktiivisuuteen liittyy isoprenyloituneiden Ras- ja Ras-sukuisten proteiinien pitoisuuksien lasku, mikä vähentää näiden proteiinien fysiologista toimintaa. Proteiini-isoprenylaatio sisältää proteiinin translaation jälkeisen modifikoinnin liittämällä kovalenttisesti lipofiilinen farnesyyli-isoprenoidiryhmä kysteiinitähteeseen karboksyylipäässä tai sen lähellä. Prenyyliproteiinitransferaasientsyymien isoprenoidisubstraatteja ovat farnesyylipyrofosfaatti ja geranyyligeranyylipyrofosfaatti, kaksi mevalonaattireitin välituotetta. Tämän vaikutuksen katsottiin johtuvan farnesyyliproteiinitransferaasiaktiivisuuden estämisestä. Farnesylaatio on kriittisin osa prosessia, joka johtaa Ras:n aktivoitumiseen, ja farnesyylitransferaasi-inhibiittorit käyttävät kasvainten vastaista vaikutusta osittain estämällä Ras-välitteistä signalointia. Tutkimus paljasti, että perillyylialkoholi esti H-Ras- ja K-Ras-farnesylaatiota.

Ras-aktiivisuus on kohonnut pahanlaatuisissa keskushermoston kasvaimissa. Vahvat todisteet osoittavat, että Ras-proteiini ekspressoituu voimakkaasti meningiomasoluissa, ja Ras-aktiivisuuden estäminen voi estää meningioomien kasvua. Aktivoitu Ras stimuloi muita reittejä, jotka ovat välttämättömiä proliferaatiolle ja etenemiselle solusyklin läpi ja apoptoosin estämiselle pahanlaatuisissa glioomissa. Lisäksi pahanlaatuisen meningiooman muodostuminen voi edellyttää sekä Ras- että Akt-signaloinnin yhteistyötä. Tämä yhteisvaikutus on osoitettu somaattisten solujen geeninsiirrolla, jonka aikana joko K-Rasin aktivoituneen muodon tai Akt:n siirtyminen yksinään hermosoluihin ei riittänyt muodostamaan pahanlaatuista glioomaa in vivo, mutta molempien reittien yhteisvaikutus saattoi käynnistää gliomageneesin. . Siten perustuen tähän mahdolliseen muutokseen signaalinsiirrossa, johon liittyy K-Ras pahanlaatuisissa keskushermoston kasvaimissa, ja sen kykyyn indusoida solusyklin pysähtyminen ja apoptoosi, perillyylialkoholi (NEO100) voi olla houkutteleva aine ja ansaitsee kliinisen lisäkehityksen. Lisäksi NEO100:n intranasaalisella antamisella on mahdollinen lisähyöty suora lääkkeen toimittaminen aivoihin ja systeemisen toksisuuden ja ensikierron aineenvaihdunnan välttäminen.

NEO100:n nenänsisäinen annostelu tunkeutuu suoraan aivokalvonkalvoon, erityisesti kallopohjaisiin meningioomiin, jotka ulottuvat hajuuraa, tuberculum sellaa, spenoidista harjannetta ja petroclival-aluetta pitkin. Nämä ovat eräitä haastavimmista neurokirurgien kohtaamista patologioista johtuen meningiooman syvyydestä, tunkeutumisesta, verisuonisuudesta ja suhteesta kriittisiin aivohermoihin ja verisuoniin.

Intranasaalista perillyylialkoholia on testattu vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa Yhdysvalloissa, ja sitä on tutkittu myös kahdessa kliinisessä tutkimuksessa Brasiliassa yli 275 potilaalla, joilla on systeeminen syöpää ja pahanlaatuinen gliooma. Brasilian tutkimukset osoittavat hyvän sietokyvyn eikä pitkäaikaisia ​​keskushermostoa (CNS) tai systeemisiä vakavia haittavaikutuksia. Aikuiset potilaat, joilla oli keskushermostosyöpiä, saivat kaupallista (Sigma Chemical) perillyylialkoholia (formuloituna 10-prosenttiseksi etanoli:glyseroliliuokseksi) intranasaalisesti kaupallisen nenänaamarin kautta neljä kertaa päivässä (110 mg/annos tai 440 mg/vrk). Radiografinen regressio ja 50 % PFS-6 raportoitiin. Farmakokineettinen tutkimus osoitti, että perillyylihappoa, perillyylialkoholin metaboliittia, havaittiin potilaiden seerumissa 30 minuuttia inhalaation jälkeen 110 mg:n tai 220 mg:n perillyylialkoholin kerta-annoksen jälkeen, ja se kesti 3 tuntia.