NEO100 och höggradigt meningiom

Meningiom är den vanligaste primära hjärntumören med en incidens på 8,33 per 100 000. De härstammar från hjärnhinnans (durala) höljen i hjärnan och ryggmärgen. Även om majoriteten av meningiom är godartade, kan dessa tumörer växa långsamt tills de är mycket stora, om de lämnas oupptäckta, och på vissa platser kan de vara allvarligt invalidiserande och/eller livshotande.

Det finns en relativ brist på prospektiva kliniska prövningar som ger ett bevisat och överenskommet tillvägagångssätt för att hantera meningiom. Dessutom har enhetligt tillämpade riktlinjer varit svåra att uppnå med tanke på det typiska mönstret av långsam tillväxt.

Meningiom kan organiseras i två grupper. WHO Grad I meningiom är histologiskt godartade och kan hanteras genom noggrann observation enligt rekommendationerna i National Comprehensive Cancer Network Guidelines. Grad I meningiom är låggradiga och har 7-20 % återfallsrisk. För de flesta andra patienter (WHO grad II och WHO grad III) finns en ökad risk för återfall och död. Grad II meningiom förekommer i 5-15% av fallen med 30-40% återfallsrisk och Grad III meningiom förekommer 1-3% av fallen med 50-80% återfallsrisk. För meningiom av grad I och grad II är total total resektion standard. WHO Grade II och WHO Grade III meningiom kallas höggradiga meningiom.

Frågor kvarstår angående val och tidpunkt för behandling, särskilt i fall av återkommande meningiom eller nyligen diagnostiserat höggradigt meningiom (WHO Grade II eller Grade III meningiom). För patienter som genomgår definitiv terapi har fullständig resektion (total total resektion) varit standard. Det finns dock en betydande delmängd av patienter som inte hanteras framgångsrikt genom enbart kirurgi, eller i vilka en fullständig resektion inte är möjlig på grund av tumörens förhållande till viktig anatomi. Fullständig tumörresektion är inte alltid möjlig eftersom många meningiom uppstår vid eller nära kritiska neurala eller vaskulära strukturer eller på platser med begränsad kirurgisk tillgång När en total resektion inte kan åstadkommas övervägs ofta postoperativ strålbehandling (t.ex. stereotaktisk ensession strålkirurgi, hypofraktionerad stereotaktisk strålterapi och konventionell fraktionerad extern strålbehandling).

Potentialen för återfall, antingen efter subtotal resektion eller brutto-total resektion, är välkänd. Som ett resultat finns det ökande bevis från retrospektiv granskning av fallhistorier till stöd för strålbehandling som primär terapi för höggradigt meningiom (eller strålning före eller efter resektionskirurgi). Den relativa effekten av dessa metoder har ännu inte testats i noggrant utformade prospektiva kliniska prövningar.

Rollen av kemoterapi vid behandling av meningiom är också oklar; det finns dock ett behov av ytterligare terapeutiska alternativ för att behandla meningiomfall som inte kan hanteras enbart med kirurgi och/eller strålbehandling.

En anledning till tvekan att behandla primära tumörer i centrala nervsystemet med kemoterapi är svårigheten att penetrera blod-hjärnbarriären med kemoterapimedel. Nasal hjärntillförsel av kemoterapi erbjuder en ny, paradigmskiftande plattform baserad på teknologi för att leverera kemoterapi via inhalation till hjärntumören. Den förmodade mekanismen för tillförsel av nasal hjärna från prekliniska gnagarstudier tros vara via lukt- och trigeminusnerverna. Effektiv tillförsel från nasal hjärna har visats hos människor vid andra sjukdomar. Till exempel har Reger et al. har rapporterat effektiv tillförsel av intranasalt insulin för Alzheimers sjukdom.

Perillylalkohol, även kallad p-meta1,7-dien-6-ol, eller 4-isopropenylcyklohexenkarbinol, är en monoterpen, isolerad från de eteriska oljorna av lavendel, pepparmynta, grönmynta och flera andra växter och syntetiserad av mevalonatvägen . Det har tidigare visat sig ha anti-canceregenskaper i prekliniska studier i gnagarmodeller för en mängd olika cancerformer inklusive bröst-, bukspottkörtel- och tjocktarmscancer. Även om den exakta mekanismen för perillylalkoholinducerad tumörregression är okänd, har perillylalkohol rapporterats modulera cellulära processer som kontrollerar celltillväxt och differentiering inklusive G1-cellcykelstopp och induktion av apoptos.

Perillylalkohol har också visat sig hämma posttranslationell modifiering av proteiner involverade i signaltransduktion. Det har postulerats att den antineoplastiska aktiviteten av perillylalkohol involverar en minskning av nivåerna av isoprenylerade Ras och Ras-relaterade proteiner, vilket därigenom minskar den fysiologiska funktionen hos dessa proteiner. Proteinisoprenylering involverar posttranslationell modifiering av ett protein genom kovalent bindning av en lipofil farnesylisoprenoidgrupp till en cysteinrest vid eller nära karboxylterminalen. Isoprenoidsubstrat för prenylproteintransferasenzymer inkluderar farnesylpyrofosfat plus geranylgeranylpyrofosfat, två mellanprodukter i mevalonatvägen. Denna verkan tillskrevs inhiberingen av farnesylproteintransferasaktivitet. Farnesylering är den mest kritiska delen av processen som leder till aktivering av Ras, och farnesyltransferashämmare utövar sin antitumöreffekt delvis genom att hämma Ras-medierad signalering. En studie visade att H-Ras och K-Ras farnesylering hämmades av perillylalkohol.

Ras-aktiviteten är förhöjd i maligna tumörer i centrala nervsystemet. Starka bevis visar att Ras-protein i hög grad uttrycks i meningiomceller, och hämning av Ras-aktivitet kan hämma tillväxten av meningiom. Aktiverat Ras stimulerar andra vägar som är väsentliga för proliferation och progression genom cellcykeln och hämning av apoptos i maligna gliom. Dessutom kan bildandet av malignt meningiom kräva samarbete mellan både Ras- och Akt-signalering. Denna samverkande effekt har visats genom genöverföring av somatisk cell, under vilken överföring av antingen en aktiverad form av K-Ras eller Akt ensam till neurala stamfader var otillräcklig för att bilda malignt gliom in vivo, men den kombinerade effekten av båda vägarna kunde initiera gliomagenes . Baserat på denna potentiella förändring i signaltransduktion som involverar K-Ras i maligna tumörer i centrala nervsystemet, och dess förmåga att inducera cellcykelstopp och apoptos, kan perillylalkohol (NEO100) vara ett attraktivt medel och motiverar ytterligare klinisk utveckling. Dessutom har intranasal leverans av NEO100 den ytterligare, potentiella fördelen av direkt läkemedelsleverans till hjärnan och undvikande av systemisk toxicitet och första passage-metabolism.

Intranasal tillförsel av NEO100 kommer direkt att penetrera meningiom, särskilt skallbaserade meningiom som sträcker sig längs luktfåran, tuberculum sella, spenoidryggen och petroklivalregionen. Dessa representerar några av de mest utmanande patologier som neurokirurger stöter på på grund av meningiomdjupet, invasionen, kärlen och förhållandet till kritiska kranialnerver och kärl.

Intranasal perillylalkohol har testats i en klinisk fas I-studie i USA, den har också studerats i två kliniska studier i Brasilien på mer än 275 patienter med systemisk cancer och malignt gliom. Studierna i Brasilien indikerar god tolerans och inga långsiktiga centrala nervsystemet (CNS) eller systemiska allvarliga biverkningar. Vuxna patienter med CNS-cancer fick kommersiell (Sigma Chemical) perillylalkohol (formulerad som en 10 % lösning i etanol:glycerol) administrerad intranasalt via en kommersiell näsmask fyra gånger om dagen (110 mg/dos eller 440 mg/dag). Radiografisk regression och en PFS-6 på 50 % rapporterades. En farmakokinetisk studie visade att perillinsyra, en metabolit av perillylalkohol, upptäcktes i serum hos patienter 30 minuter efter inhalation efter en engångsdos på 110 mg eller 220 mg perillylalkohol och varade i 3 timmar.