NEO100 og High-Grade Meningiom

Meningiomer er den mest almindelige primære hjernetumor med en incidensrate på 8,33 pr. 100.000. De stammer fra meningeale (durale) belægninger af hjernen og rygmarven. Selvom de fleste meningeomer er godartede, kan disse tumorer vokse langsomt, indtil de er meget store, hvis de efterlades uopdagede, og nogle steder kan de være alvorligt invaliderende og/eller livstruende.

Der er en relativ mangel på prospektive kliniske forsøg, der giver en evidensbaseret aftalt tilgang til håndtering af meningeom. Endvidere har ensartet anvendte retningslinjer været vanskelige at opnå givet det typiske mønster med langsom vækst.

Meningiomer kan organiseres i to grupper. WHO Grad I meningeom er histologisk godartet og kan behandles ved omhyggelig observation som anbefalet i National Comprehensive Cancer Network Guidelines. Grad I meningiomer er lavgradige og har en 7-20% gentagelsesrisiko. For de fleste andre patienter (WHO grad II og WHO grad III) er der en øget risiko for tilbagefald og død. Grad II meningeom forekommer i 5-15 % af tilfældene med en 30-40 % risiko for tilbagefald og grad III meningiomer forekommer 1-3 % af tiden med en 50-80 % risiko for tilbagefald. For grad I og grad II meningiomer er brutto total resektion standard. WHO Grade II og WHO Grade III meningiomer omtales som højgradige meningiomer.

Der er stadig spørgsmål om valg og timing af behandling, især i tilfælde af tilbagevendende meningeom eller nyligt diagnosticeret højgradigt meningeom (WHO grad II eller grad III meningeom). For patienter, der gennemgår definitiv terapi, har fuldstændig resektion (total total resektion) været standarden. Der er dog en betydelig undergruppe af patienter, som ikke med succes håndteres ved kirurgi alene, eller hvor en fuldstændig resektion ikke er mulig på grund af tumorens forhold til vigtig anatomi. Fuldstændig tumorresektion er ikke altid opnåelig, da mange meningeomer opstår ved eller nær kritiske neurale eller vaskulære strukturer eller på steder med begrænset kirurgisk adgang. Når en total resektion ikke kan opnås, overvejes postoperativ strålebehandling ofte (f.eks. stereotaktisk enkeltsession) strålekirurgi, hypofraktioneret stereotaktisk strålebehandling og konventionelt fraktioneret ekstern strålebehandling).

Potentialet for recidiv, hvad enten det er efter subtotal resektion eller brutto-total resektion, er velkendt. Som et resultat er der stigende evidens fra retrospektiv gennemgang af case-historier til støtte for strålebehandling som primær terapi for højgradigt meningeom (eller stråling før eller efter resektionskirurgi). Den relative effektivitet af disse tilgange er endnu ikke blevet testet i strengt designede prospektive kliniske forsøg.

Kemoterapiens rolle i behandlingen af ​​meningeom er også uklar; der er dog behov for yderligere terapeutiske muligheder til behandling af meningiomtilfælde, som ikke kan håndteres ved kirurgi og/eller strålebehandling alene.

En grund til tøven med at behandle primære centralnervesystemtumorer med kemoterapi er vanskeligheden ved at trænge ind i blod-hjernebarrieren med kemoterapimidler. Nasal hjerneindgivelse af kemoterapi tilbyder en ny, paradigmeskiftende platform baseret på teknologi til at levere kemoterapi via inhalation til hjernetumoren. Den formodede mekanisme for tilførsel af nasal hjerne fra prækliniske gnaverundersøgelser menes at være via olfaktoriske og trigeminusnerver. Effektiv tilførsel af nasal hjerne er blevet påvist hos mennesker i andre sygdomme. For eksempel har Reger et al. har rapporteret effektiv levering af intranasal insulin til Alzheimers sygdom.

Perillylalkohol, også kaldet p-metha1,7-dien-6-ol eller 4-isopropenylcyclo-hexenecarbinol, er en monoterpen, isoleret fra de æteriske olier fra lavendel, pebermynte, grøn mynte og flere andre planter og syntetiseret af mevalonat-vejen . Det er tidligere blevet påvist at have anti-cancer egenskaber i prækliniske undersøgelser i gnavermodeller for en række kræftformer, herunder brystkræft, bugspytkirtelkræft og tyktarmskræft. Selvom den nøjagtige mekanisme for perillylalkohol-induceret tumorregression er ukendt, er det rapporteret, at perillylalkohol modulerer cellulære processer, der kontrollerer cellevækst og -differentiering, herunder G1-cellecyklusstop og induktion af apoptose.

Perillylalkohol har også vist sig at hæmme post-translationel modifikation af proteiner involveret i signaltransduktion. Det er blevet postuleret, at den anti-neoplastiske aktivitet af perillylalkohol involverer et fald i niveauerne af isoprenylerede Ras og Ras-relaterede proteiner, hvorved den fysiologiske funktion af disse proteiner reduceres. Proteinisoprenylering involverer den post-translationelle modifikation af et protein ved den kovalente binding af en lipofil farnesylisoprenoidgruppe til en cysteinrest ved eller nær carboxylterminalen. Isoprenoidsubstrater for prenylproteintransferaseenzymer omfatter farnesylpyrophosphat plus geranylgeranylpyrophosphat, to mellemprodukter i mevalonatvejen. Denne virkning blev tilskrevet inhiberingen af ​​farnesylproteintransferaseaktivitet. Farnesylering er den mest kritiske del af processen, der fører til aktivering af Ras, og farnesyltransferasehæmmere udøver deres antitumoreffekt til dels ved at hæmme Ras-medieret signalering. En undersøgelse viste, at H-Ras og K-Ras farnesylering blev hæmmet af perillylalkohol.

Ras-aktivitet er forhøjet i maligne centralnervesystemtumorer. Stærke beviser viser, at Ras-protein i høj grad udtrykkes i meningiomceller, og inhibering af Ras-aktivitet kan hæmme væksten af ​​meningeom. Aktiveret Ras stimulerer andre veje, der er afgørende for proliferation og progression gennem cellecyklussen og hæmning af apoptose i maligne gliomer. Desuden kan dannelsen af ​​malignt meningeom kræve samarbejde mellem både Ras- og Akt-signalering. Denne samarbejdseffekt er blevet påvist ved somatisk cellegenoverførsel, hvor overførsel af enten en aktiveret form af K-Ras eller Akt alene til neurale stamceller var utilstrækkelig til at danne malignt gliom in vivo, men den kombinerede effekt af begge veje kunne initiere gliomagenese . Baseret på denne potentielle ændring i signaltransduktion, der involverer K-Ras i maligne centralnervesystemtumorer, og dens evne til at inducere cellecyklusstandsning og apoptose, kan perillylalkohol (NEO100) være et attraktivt middel og berettiger yderligere klinisk udvikling. Ydermere har intranasal levering af NEO100 den yderligere, potentielle fordel ved direkte lægemiddellevering til hjernen og undgår systemisk toksicitet og first pass-metabolisme.

Intranasal levering af NEO100 vil direkte penetrere meningeomer, især kraniebaserede meningeomer, som strækker sig langs den olfaktoriske rille, tuberculum sella, spenoid ridge og petroclival region. Disse repræsenterer nogle af de mest udfordrende patologier, som neurokirurger støder på på grund af meningiomdybden, invasionen, vaskulariteten og forholdet til kritiske kranienerver og kar.

Intranasal perillylalkohol er blevet testet i et fase I klinisk forsøg i USA, det er også blevet undersøgt i to kliniske undersøgelser i Brasilien med mere end 275 patienter med systemisk cancer og malignt gliom. De brasilianske undersøgelser indikerer god tolerance og ingen langvarig centralnervesystem (CNS) eller systemiske alvorlige bivirkninger. Voksne patienter med CNS-kræft modtog kommerciel (Sigma Chemical) perillylalkohol (formuleret som en 10 % opløsning i ethanol:glycerol) administreret intranasalt via en kommerciel nasal indgivelsesmaske fire gange dagligt (110 mg/dosis eller 440 mg/dag). Radiografisk regression og en PFS-6 på 50 % blev rapporteret. En farmakokinetisk undersøgelse viste, at perillinsyre, en metabolit af perillylalkohol, blev påvist i serum hos patienter 30 minutter efter inhalation efter en enkelt dosis på 110 mg eller 220 mg perillylalkohol og varede i 3 timer.