NEO100 i oponiak wysokiego stopnia

Oponiaki są najczęstszym pierwotnym guzem mózgu z częstością występowania 8,33 na 100 000 osób. Wywodzą się z opon mózgowo-rdzeniowych (opony twardej) mózgu i rdzenia kręgowego. Chociaż większość oponiaków jest łagodna, guzy te mogą rosnąć powoli, aż do osiągnięcia bardzo dużych rozmiarów, jeśli nie zostaną wykryte, a w niektórych lokalizacjach mogą powodować poważne kalectwo i/lub zagrażać życiu.

Istnieje stosunkowo niewiele prospektywnych badań klinicznych, które dostarczałyby opartego na dowodach, uzgodnionego podejścia do leczenia oponiaka. Co więcej, trudno było osiągnąć jednolicie stosowane wytyczne, biorąc pod uwagę typowy wzór powolnego wzrostu.

Oponiaki można podzielić na dwie grupy. Oponiak I stopnia według WHO jest histologicznie łagodny i można go leczyć poprzez uważną obserwację, zgodnie z zaleceniami Krajowej Kompleksowej Sieci ds. Raka. Oponiaki stopnia I mają niski stopień złośliwości i ryzyko nawrotu wynosi 7–20%. W przypadku większości pozostałych pacjentów (stopień II i stopień III według WHO) istnieje zwiększone ryzyko nawrotu i śmierci. Oponiaki stopnia II występują w 5–15% przypadków z ryzykiem nawrotu 30–40%, a oponiaki stopnia III występują w 1–3% przypadków z ryzykiem nawrotu 50–80%. W przypadku oponiaków stopnia I i II standardem jest całkowita resekcja brutto. Oponiaki stopnia II i III stopnia według WHO nazywane są oponiakami wysokiego stopnia.

Pozostają pytania dotyczące wyboru i czasu leczenia, szczególnie w przypadku nawrotowego oponiaka lub nowo zdiagnozowanego oponiaka o wysokim stopniu złośliwości (oponiak stopnia II lub III według WHO). W przypadku pacjentów poddawanych ostatecznemu leczeniu standardem jest całkowita resekcja (całkowita resekcja). Istnieje jednak znaczna podgrupa pacjentów, u których nie można skutecznie leczyć się wyłącznie chirurgicznie lub u których całkowita resekcja nie jest możliwa ze względu na związek guza z ważną anatomią. Całkowita resekcja guza nie zawsze jest możliwa do osiągnięcia, ponieważ wiele oponiaków powstaje w krytycznych strukturach nerwowych lub naczyniowych lub w ich pobliżu, bądź w miejscach o ograniczonym dostępie chirurgicznym. Jeśli nie można przeprowadzić całkowitej resekcji całkowitej, często rozważa się pooperacyjną radioterapię (np. pojedynczą sesję stereotaktyczną radiochirurgia, hipofrakcjonowana radioterapia stereotaktyczna i konwencjonalna radioterapia frakcjonowana wiązkami zewnętrznymi).

Dobrze poznano możliwość nawrotu choroby zarówno po resekcji częściowej, jak i całkowitej. W rezultacie istnieje coraz więcej dowodów z retrospektywnego przeglądu historii przypadków na poparcie radioterapii jako terapii podstawowej w przypadku oponiaka o wysokim stopniu złośliwości (lub radioterapii przed lub po operacji resekcji). Względna skuteczność tych podejść nie została jeszcze przetestowana w rygorystycznie zaprojektowanych prospektywnych badaniach klinicznych.

Rola chemioterapii w leczeniu oponiaka również jest niejasna; jednakże istnieje zapotrzebowanie na dodatkowe możliwości terapeutyczne w leczeniu przypadków oponiaka, których nie można leczyć wyłącznie chirurgicznie i/lub radioterapią.

Jednym z powodów wahań w leczeniu pierwotnych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego chemioterapią jest trudność w przenikaniu chemioterapeutyków przez barierę krew-mózg. Podawanie chemioterapii przez nos do mózgu stanowi nowatorską platformę zmieniającą paradygmat, opartą na technologii dostarczania chemioterapii poprzez inhalację do guza mózgu. Na podstawie przedklinicznych badań na gryzoniach przypuszcza się, że mechanizm dostarczania leku do mózgu przez nos odbywa się za pośrednictwem nerwów węchowych i trójdzielnych. Skuteczne dostarczanie leku do mózgu przez nos wykazano u ludzi chorych na inne choroby. Na przykład Reger i in. donieśli o skutecznym dostarczaniu donosowej insuliny w chorobie Alzheimera.

Alkohol perillylowy, zwany także p-meta1,7-diene-6-olem lub 4-izopropenylocyklo-heksenokarbbinolem, jest monoterpenem izolowanym z olejków eterycznych z lawendy, mięty pieprzowej, mięty zielonej i kilku innych roślin i syntetyzowanym na drodze mewalonianu . Wcześniej wykazano jego właściwości przeciwnowotworowe w badaniach przedklinicznych na modelach gryzoni w przypadku różnych nowotworów, w tym raka sutka, trzustki i jelita grubego. Chociaż dokładny mechanizm regresji nowotworu wywołanej alkoholem perillylowym nie jest znany, donoszono, że alkohol perillylowy moduluje procesy komórkowe kontrolujące wzrost i różnicowanie komórek, w tym zatrzymanie cyklu komórkowego G1 i indukcję apoptozy.

Wykazano również, że alkohol perillylowy hamuje potranslacyjne modyfikacje białek zaangażowanych w przekazywanie sygnału. Postuluje się, że działanie przeciwnowotworowe alkoholu perillylowego polega na obniżeniu poziomu izoprenylowanych białek Ras i białek pokrewnych Ras, ograniczając w ten sposób fizjologiczne funkcjonowanie tych białek. Izoprenylacja białka obejmuje potranslacyjną modyfikację białka poprzez kowalencyjne przyłączenie lipofilowej grupy izoprenylu farnezylowego do reszty cysteiny na końcu karboksylowym lub w jego pobliżu. Substraty izoprenoidowe dla enzymów transferazy prenyloproteinowej obejmują pirofosforan farnezylu i pirofosforan geranylogeranylu, dwa produkty pośrednie w szlaku mewalonianu. Działanie to przypisano hamowaniu aktywności transferazy białkowej farnezylowej. Farnezylacja jest najbardziej krytyczną częścią procesu prowadzącego do aktywacji Ras, a inhibitory transferazy farnezylowej wywierają swoje działanie przeciwnowotworowe częściowo poprzez hamowanie sygnalizacji, w której pośredniczy Ras. Badanie wykazało, że alkohol perillylowy hamuje farnezylację H-Ras i K-Ras.

Aktywność Ras jest podwyższona w złośliwych nowotworach ośrodkowego układu nerwowego. Mocne dowody wskazują, że białko Ras ulega silnej ekspresji w komórkach oponiaka, a hamowanie aktywności Ras może hamować wzrost oponiaków. Aktywowany Ras stymuluje inne szlaki niezbędne do proliferacji i przejścia przez cykl komórkowy oraz hamowanie apoptozy w glejakach złośliwych. Co więcej, powstawanie złośliwego oponiaka może wymagać współpracy sygnalizacji Ras i Akt. Ten wspólny efekt wykazano poprzez transfer genów do komórek somatycznych, podczas którego przeniesienie samej aktywowanej formy K-Ras lub Akt do komórek progenitorowych komórek nerwowych było niewystarczające do wytworzenia złośliwego glejaka in vivo, ale połączony efekt obu szlaków mógł zainicjować glejaka . Zatem w oparciu o tę potencjalną zmianę w przekazywaniu sygnału z udziałem K-Ras w złośliwych nowotworach ośrodkowego układu nerwowego oraz jego zdolność do indukowania zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy, alkohol perillylowy (NEO100) może być atrakcyjnym środkiem i gwarantuje dalszy rozwój kliniczny. Co więcej, donosowe podawanie NEO100 ma dodatkową potencjalną korzyść w postaci bezpośredniego dostarczania leku do mózgu i pozwala uniknąć toksyczności ogólnoustrojowej i metabolizmu pierwszego przejścia.

Donosowe podanie NEO100 będzie bezpośrednio przenikać przez oponiaki, zwłaszcza oponiaki czaszki, które rozciągają się wzdłuż rowka węchowego, gruźlicy siodła, grzbietu kości klinowej i obszaru skalistego. Stanowią one jedne z najtrudniejszych patologii napotykanych przez neurochirurgów ze względu na głębokość oponiaka, inwazję, unaczynienie i powiązanie z krytycznymi nerwami i naczyniami czaszkowymi.

Alkohol perillilowy podawany donosowo został przetestowany w badaniu klinicznym I fazy w USA, a także w dwóch badaniach klinicznych w Brazylii z udziałem ponad 275 pacjentów z nowotworami układowymi i glejakiem złośliwym. Badania brazylijskie wskazują na dobrą tolerancję i brak długoterminowych poważnych działań niepożądanych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) lub ogólnoustrojowym. Dorośli pacjenci z nowotworami OUN otrzymywali dostępny w handlu (Sigma Chemical) alkohol perillylowy (w postaci 10% roztworu w etanolu: glicerynie) podawany donosowo przez dostępną w handlu maskę do nosa cztery razy dziennie (110 mg/dawkę lub 440 mg/dzień). Odnotowano regresję radiologiczną i PFS-6 wynoszący 50%. Badanie farmakokinetyczne wykazało, że kwas perillowy, metabolit alkoholu perillylowego, był wykrywany w surowicy pacjentów 30 minut po inhalacji po podaniu pojedynczej dawki 110 mg lub 220 mg alkoholu perillylowego i działanie to utrzymywało się przez 3 godziny.