NEO100 und hochgradiges Meningiom

Meningeome sind mit einer Inzidenzrate von 8,33 pro 100.000 der häufigste primäre Hirntumor. Sie stammen aus den meningealen (duralen) Hüllen des Gehirns und des Rückenmarks. Obwohl die meisten Meningeome gutartig sind, können diese Tumoren langsam wachsen, bis sie sehr groß werden, wenn sie unentdeckt bleiben, und an manchen Stellen zu schweren Behinderungen und/oder lebensbedrohlichen Folgen haben.

Es gibt einen relativen Mangel an prospektiven klinischen Studien, die einen evidenzbasierten, vereinbarten Ansatz zur Behandlung von Meningeomen bieten. Darüber hinaus war es angesichts des typischen langsamen Wachstums schwierig, einheitlich angewandte Richtlinien zu erreichen.

Meningeome können in zwei Gruppen eingeteilt werden. Meningeome vom WHO-Grad I sind histologisch gutartig und können durch sorgfältige Beobachtung behandelt werden, wie in den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network empfohlen. Meningeome Grad I sind von niedrigem Schweregrad und haben ein Rezidivrisiko von 7–20 %. Bei den meisten anderen Patienten (WHO-Grad II und WHO-Grad III) besteht ein erhöhtes Risiko für ein erneutes Auftreten und den Tod. Meningeome vom Grad II treten in 5–15 % der Fälle mit einem Rezidivrisiko von 30–40 % auf und Meningeome vom Grad III treten in 1–3 % der Fälle mit einem Rezidivrisiko von 50–80 % auf. Bei Meningeomen vom Grad I und II ist die grobe Totalresektion Standard. Meningeome vom WHO-Grad II und III werden als hochgradige Meningeome bezeichnet.

Es bleiben Fragen hinsichtlich der Auswahl und des Zeitpunkts der Behandlung, insbesondere bei rezidivierenden Meningeomen oder neu diagnostizierten hochgradigen Meningeomen (WHO-Meningeom Grad II oder III). Bei Patienten, die sich einer definitiven Therapie unterziehen, war die vollständige Resektion (Bruttototalresektion) der Standard. Allerdings gibt es eine erhebliche Untergruppe von Patienten, die allein durch eine Operation nicht erfolgreich behandelt werden können oder bei denen eine vollständige Resektion aufgrund der Beziehung des Tumors zu wichtigen anatomischen Gegebenheiten nicht möglich ist. Eine vollständige Tumorresektion ist nicht immer möglich, da viele Meningeome an oder in der Nähe kritischer neuraler oder vaskulärer Strukturen oder an Stellen mit begrenztem chirurgischen Zugang entstehen. Wenn eine grobe Gesamtresektion nicht durchgeführt werden kann, wird oft eine postoperative Strahlentherapie in Betracht gezogen (z. B. eine stereotaktische Einzelsitzung). Radiochirurgie, hypofraktionierte stereotaktische Strahlentherapie und konventionell fraktionierte externe Strahlentherapie).

Die Möglichkeit eines erneuten Auftretens, sei es nach einer Zwischentotalresektion oder einer Bruttototalresektion, ist allgemein anerkannt. Infolgedessen gibt es zunehmend Belege aus der retrospektiven Überprüfung von Fallgeschichten, die eine Strahlentherapie als primäre Therapie für hochgradige Meningeome (oder eine Bestrahlung vor oder nach einer Resektionsoperation) unterstützen. Die relative Wirksamkeit dieser Ansätze wurde noch nicht in streng konzipierten prospektiven klinischen Studien getestet.

Auch die Rolle der Chemotherapie bei der Behandlung von Meningeomen ist unklar; Es besteht jedoch Bedarf an zusätzlichen Therapieoptionen zur Behandlung von Meningeomfällen, die nicht allein durch eine Operation und/oder Strahlentherapie behandelt werden können.

Ein Grund für die Zurückhaltung bei der Behandlung primärer Tumoren des Zentralnervensystems mit Chemotherapie ist die Schwierigkeit, die Blut-Hirn-Schranke mit Chemotherapeutika zu durchdringen. Die nasale Verabreichung einer Chemotherapie an das Gehirn bietet eine neuartige, paradigmenwechselnde Plattform, die auf einer Technologie zur Verabreichung der Chemotherapie durch Inhalation an den Hirntumor basiert. Es wird angenommen, dass der Mechanismus der nasalen Hirnabgabe aus präklinischen Nagetierstudien über die Riech- und Trigeminusnerven erfolgt. Bei anderen Krankheiten wurde beim Menschen eine wirksame nasale Gehirnabgabe nachgewiesen. Reger et al. haben über eine wirksame Verabreichung von intranasalem Insulin bei der Alzheimer-Krankheit berichtet.

Perillylalkohol, auch p-Metha-1,7-dien-6-ol oder 4-Isopropenylcyclohexencarbinol genannt, ist ein Monoterpen, das aus den ätherischen Ölen von Lavendel, Pfefferminze, grüner Minze und mehreren anderen Pflanzen isoliert und über den Mevalonat-Weg synthetisiert wird . In präklinischen Studien an Nagetiermodellen für eine Vielzahl von Krebsarten, darunter Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Dickdarmkrebs, wurde zuvor gezeigt, dass es krebshemmende Eigenschaften hat. Obwohl der genaue Mechanismus der durch Perillylalkohol induzierten Tumorregression unbekannt ist, wurde berichtet, dass Perillylalkohol zelluläre Prozesse moduliert, die das Zellwachstum und die Zelldifferenzierung steuern, einschließlich des Stillstands des G1-Zellzyklus und der Induktion von Apoptose.

Es wurde auch gezeigt, dass Perillylalkohol die posttranslationale Modifikation von Proteinen hemmt, die an der Signaltransduktion beteiligt sind. Es wurde postuliert, dass die antineoplastische Aktivität von Perillylalkohol zu einer Verringerung der Mengen an isoprenyliertem Ras und Ras-verwandten Proteinen führt, wodurch die physiologische Funktion dieser Proteine ​​verringert wird. Bei der Proteinisoprenylierung handelt es sich um die posttranslationale Modifikation eines Proteins durch die kovalente Bindung einer lipophilen Farnesylisoprenoidgruppe an einen Cysteinrest am oder in der Nähe des Carboxylterminus. Zu den Isoprenoidsubstraten für Prenylproteintransferase-Enzyme gehören Farnesylpyrophosphat und Geranylgeranylpyrophosphat, zwei Zwischenprodukte im Mevalonat-Weg. Diese Wirkung wurde auf die Hemmung der Farnesyl-Proteintransferase-Aktivität zurückgeführt. Die Farnesylierung ist der kritischste Teil des Prozesses, der zur Aktivierung von Ras führt, und Farnesyltransferase-Inhibitoren üben ihre Antitumorwirkung teilweise durch Hemmung der Ras-vermittelten Signalübertragung aus. Eine Studie ergab, dass die Farnesylierung von H-Ras und K-Ras durch Perillylalkohol gehemmt wurde.

Die Ras-Aktivität ist bei bösartigen Tumoren des Zentralnervensystems erhöht. Starke Beweise deuten darauf hin, dass das Ras-Protein in Meningeomzellen stark exprimiert wird und dass die Hemmung der Ras-Aktivität das Wachstum von Meningeomen hemmen kann. Aktiviertes Ras stimuliert andere Signalwege, die für die Proliferation und das Fortschreiten im Zellzyklus sowie für die Hemmung der Apoptose bei malignen Gliomen wesentlich sind. Darüber hinaus kann die Bildung eines malignen Meningeoms das Zusammenwirken von Ras- und Akt-Signalen erfordern. Dieser kooperative Effekt wurde durch den Gentransfer somatischer Zellen nachgewiesen, bei dem der Transfer einer aktivierten Form von K-Ras oder Akt allein auf neurale Vorläufer nicht ausreichte, um in vivo ein malignes Gliom zu bilden, aber die kombinierte Wirkung beider Wege könnte die Gliomagenese auslösen . Aufgrund dieser potenziellen Veränderung der Signaltransduktion von K-Ras in bösartigen Tumoren des Zentralnervensystems und seiner Fähigkeit, einen Zellzyklusstopp und Apoptose auszulösen, könnte Perillylalkohol (NEO100) ein attraktiver Wirkstoff sein und eine weitere klinische Entwicklung rechtfertigen. Darüber hinaus hat die intranasale Verabreichung von NEO100 den zusätzlichen potenziellen Vorteil, dass das Medikament direkt in das Gehirn gelangt und systemische Toxizität und First-Pass-Metabolismus vermieden werden.

Die intranasale Verabreichung von NEO100 dringt direkt in Meningeome ein, insbesondere in Schädel-Meningeome, die sich entlang der Riechfurche, des Tuberculum sella, des Keilbeinkamms und der petroclivalen Region erstrecken. Aufgrund der Meningeomtiefe, der Invasion, der Vaskularität und der Beziehung zu kritischen Hirnnerven und Gefäßen stellen sie einige der anspruchsvollsten Pathologien dar, mit denen Neurochirurgen konfrontiert sind.

Intranasaler Perillylalkohol wurde in einer klinischen Phase-I-Studie in den USA getestet, außerdem wurde er in zwei klinischen Studien in Brasilien an mehr als 275 Patienten mit systemischen Krebserkrankungen und bei malignen Gliomen untersucht. Die brasilianischen Studien deuten auf eine gute Verträglichkeit und keine langfristigen Nebenwirkungen des Zentralnervensystems (ZNS) oder systemischer schwerwiegender Nebenwirkungen hin. Erwachsene Patienten mit ZNS-Krebs erhielten handelsüblichen (Sigma Chemical) Perillylalkohol (formuliert als 10 %ige Lösung in Ethanol:Glycerin), der viermal täglich intranasal über eine handelsübliche nasale Verabreichungsmaske verabreicht wurde (110 mg/Dosis oder 440 mg/Tag). Es wurde über eine radiologische Regression und ein PFS-6 von 50 % berichtet. Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass Perillinsäure, ein Metabolit von Perillylalkohol, 30 Minuten nach der Inhalation nach einer Einzeldosis von 110 mg oder 220 mg Perillylalkohol im Serum von Patienten nachgewiesen wurde und drei Stunden lang anhielt.