NEO100 e meningioma de alto grau

Os meningiomas são o tumor cerebral primário mais comum, com uma taxa de incidência de 8,33 por 100.000. Eles se originam das coberturas meníngeas (durais) do cérebro e da medula espinhal. Embora a maioria dos meningiomas sejam benignos, estes tumores podem crescer lentamente até se tornarem muito grandes, se não forem descobertos, e, em alguns locais, podem ser gravemente incapacitantes e/ou potencialmente fatais.

Há uma relativa escassez de ensaios clínicos prospectivos que forneçam uma abordagem acordada e baseada em evidências para o manejo do meningioma. Além disso, tem sido difícil alcançar directrizes uniformemente aplicadas, dado o padrão típico de crescimento lento.

Os meningiomas podem ser organizados em dois grupos. Os meningiomas de grau I da OMS são histologicamente benignos e podem ser tratados por observação cuidadosa, conforme recomendado nas Diretrizes da National Comprehensive Cancer Network. Os meningiomas de grau I são de baixo grau e apresentam risco de recorrência de 7 a 20%. Para a maioria dos outros pacientes (Grau II da OMS e Grau III da OMS) existe um risco aumentado de recorrência e morte. Os meningiomas de grau II ocorrem em 5-15% dos casos com um risco de recorrência de 30-40% e os meningiomas de grau III ocorrem em 1-3% dos casos com um risco de recorrência de 50-80%. Para meningiomas de Grau I e Grau II, a ressecção total bruta é padrão. Os meningiomas de Grau II e III da OMS são referidos como meningiomas de alto grau.

Permanecem dúvidas quanto à seleção e ao momento do tratamento, especialmente em casos de meningioma recorrente ou meningioma de alto grau recém-diagnosticado (meningioma de grau II ou grau III da OMS). Para pacientes submetidos a terapia definitiva, a ressecção completa (ressecção total bruta) tem sido o padrão. No entanto, existe um subconjunto significativo de pacientes que não são tratados com sucesso apenas com cirurgia ou nos quais uma ressecção completa não é possível devido à relação do tumor com uma anatomia importante. A ressecção completa do tumor nem sempre é possível, pois muitos meningiomas surgem em ou perto de estruturas neurais ou vasculares críticas ou em locais com acesso cirúrgico limitado. radiocirurgia, radioterapia estereotáxica hipofracionada e radioterapia por feixe externo convencionalmente fracionado).

O potencial de recorrência, seja após ressecção subtotal ou ressecção total, é bem reconhecido. Como resultado, há evidências crescentes provenientes de análises retrospectivas de histórias de casos em apoio à radioterapia como terapia primária para meningioma de alto grau (ou radiação antes ou após a cirurgia de ressecção). A eficácia relativa destas abordagens ainda não foi testada em ensaios clínicos prospectivos rigorosamente concebidos.

O papel da quimioterapia no tratamento do meningioma também não é claro; no entanto, há necessidade de opções terapêuticas adicionais para tratar casos de meningioma que não podem ser tratados apenas com cirurgia e/ou radioterapia.

Uma razão para a hesitação em tratar tumores primários do sistema nervoso central com quimioterapia é a dificuldade de penetrar a barreira hematoencefálica com agentes quimioterápicos. A administração de quimioterapia pelo cérebro nasal oferece uma nova plataforma de mudança de paradigma baseada na tecnologia para administrar quimioterapia por inalação ao tumor cerebral. Acredita-se que o suposto mecanismo de entrega do cérebro nasal a partir de estudos pré-clínicos em roedores seja através dos nervos olfatório e trigêmeo. A entrega eficaz do cérebro nasal foi demonstrada em humanos em outras doenças. Por exemplo, Reger et al. relataram entrega eficaz de insulina intranasal para a doença de Alzheimer.

O álcool perílico, também chamado de p-meta1,7-dieno-6-ol, ou 4-isopropenilciclo-hexenocarbinol, é um monoterpeno, isolado dos óleos essenciais de lavanda, hortelã-pimenta, hortelã e várias outras plantas e sintetizado pela via do mevalonato. . Foi anteriormente demonstrado que tem propriedades anticâncer em estudos pré-clínicos em modelos de roedores para uma variedade de cânceres, incluindo câncer mamário, pancreático e de cólon. Embora o mecanismo exato da regressão tumoral induzida pelo álcool perílico seja desconhecido, foi relatado que o álcool perílico modula processos celulares que controlam o crescimento e a diferenciação celular, incluindo a parada do ciclo celular G1 e a indução de apoptose.

O álcool perílico também demonstrou inibir a modificação pós-tradução de proteínas envolvidas na transdução de sinal. Foi postulado que a atividade antineoplásica do álcool perílico envolve uma diminuição nos níveis de Ras isoprenilada e proteínas relacionadas com Ras, reduzindo assim o funcionamento fisiológico destas proteínas. A isoprenilação de proteínas envolve a modificação pós-tradução de uma proteína pela ligação covalente de um grupo farnesil isoprenóide lipofílico a um resíduo de cisteína no terminal carboxila ou próximo a ele. Substratos isoprenóides para enzimas prenilproteína transferase incluem farnesil pirofosfato mais geranilgeranil pirofosfato, dois intermediários na via do mevalonato. Esta ação foi atribuída à inibição da atividade da farnesil proteína transferase. A farnesilação é a parte mais crítica do processo que leva à ativação da Ras, e os inibidores da farnesil transferase exercem seu efeito antitumoral, em parte, inibindo a sinalização mediada pela Ras. Um estudo revelou que a farnesilação de H-Ras e K-Ras foi inibida pelo álcool perílico.

A atividade Ras é elevada em tumores malignos do sistema nervoso central. Fortes evidências demonstram que a proteína Ras é altamente expressa em células de meningioma, e a inibição da atividade Ras pode inibir o crescimento de meningiomas. Ras ativado estimula outras vias essenciais para a proliferação e progressão através do ciclo celular e inibição da apoptose em gliomas malignos. Além disso, a formação de meningioma maligno pode exigir a cooperação da sinalização Ras e Akt. Este efeito cooperativo foi demonstrado pela transferência genética de células somáticas, durante a qual a transferência de uma forma ativada de K-Ras ou Akt sozinha para progenitores neurais foi insuficiente para formar glioma maligno in vivo, mas o efeito combinado de ambas as vias poderia iniciar a gliomagênese . Assim, com base nesta alteração potencial na transdução de sinal envolvendo K-Ras em tumores malignos do sistema nervoso central, e na sua capacidade de induzir paragem do ciclo celular e apoptose, o álcool perílico (NEO100) pode ser um agente atraente e justifica um maior desenvolvimento clínico. Além disso, a administração intranasal de NEO100 tem o benefício potencial adicional de administração direta do medicamento no cérebro e de evitar toxicidade sistêmica e metabolismo de primeira passagem.

A administração intranasal de NEO100 penetrará diretamente nos meningiomas, particularmente nos meningiomas da base do crânio que se estendem ao longo do sulco olfatório, tubérculo da sela, crista espenóide e região petroclival. Estas representam algumas das patologias mais desafiadoras encontradas pelos neurocirurgiões devido à profundidade do meningioma, invasão, vascularização e relação com nervos e vasos cranianos críticos.

O álcool perílico intranasal foi testado em um ensaio clínico de Fase I nos EUA, mas também foi estudado em dois estudos clínicos no Brasil em mais de 275 pacientes com câncer sistêmico e em glioma maligno. Os estudos brasileiros indicam boa tolerância e ausência de eventos adversos graves no sistema nervoso central (SNC) ou sistêmicos em longo prazo. Pacientes adultos com câncer do SNC receberam álcool perílico comercial (Sigma Chemical) (formulado como uma solução a 10% em etanol: glicerol) administrado por via intranasal através de uma máscara nasal comercial quatro vezes ao dia (110 mg/dose ou 440 mg/dia). Foram relatadas regressão radiográfica e PFS-6 de 50%. Um estudo farmacocinético mostrou que o ácido perílico, um metabólito do álcool perílico, foi detectado no soro dos pacientes 30 minutos após a inalação após uma dose única de 110 mg ou 220 mg de álcool perílico e durou 3 horas.