NEO100 és High-Grade Meningioma

A meningiómák a leggyakoribb elsődleges agydaganat, előfordulási aránya 8,33/100 000. Az agy és a gerincvelő meningeális (durális) borításából származnak. Bár a meningiomák többsége jóindulatú, ezek a daganatok lassan növekedhetnek egészen nagyra, ha nem fedezik fel őket, és egyes helyeken súlyos rokkantságot okoznak és/vagy életveszélyesek lehetnek.

Viszonylag kevés olyan prospektív klinikai vizsgálat létezik, amelyek bizonyítékokon alapuló, elfogadott megközelítést biztosítanak a meningioma kezelésében. Ezenkívül nehéz volt egységesen alkalmazott iránymutatásokat elérni a lassú növekedés jellemző mintázata miatt.

A meningiomák két csoportra oszthatók. A WHO I. fokozatú meningiómái szövettanilag jóindulatúak, és gondos megfigyeléssel kezelhetők, a National Comprehensive Cancer Network Guidelines ajánlása szerint. Az I. fokozatú meningiomák alacsony fokozatúak, és 7-20%-os a kiújulási kockázatuk. A legtöbb más betegnél (WHO II. fokozat és WHO III. fokozat) fokozott a kiújulás és a halálozás kockázata. Grade II meningeomák az esetek 5-15%-ában fordulnak elő 30-40%-os kiújulási kockázattal, a III. fokozatú meningeomák pedig 1-3%-ban fordulnak elő 50-80%-os kiújulási kockázat mellett. Az I. és II. fokozatú meningiomák esetében a bruttó teljes reszekció standard. A WHO II. és WHO III. fokozatú meningiomákat magas fokú meningiomának nevezik.

Kérdések maradnak a kezelés kiválasztásával és időzítésével kapcsolatban, különösen visszatérő meningioma vagy újonnan diagnosztizált magas fokú meningioma (WHO II. vagy III. fokozatú meningioma) esetén. A definitív terápián áteső betegeknél a teljes reszekció (bruttó teljes reszekció) a standard. A betegek egy jelentős része azonban önmagában nem kezelhető sikeresen, vagy akiknél a teljes reszekció nem lehetséges a daganat fontos anatómiához való viszonya miatt. A tumor teljes reszekciója nem mindig érhető el, mivel sok meningioma kritikus idegi vagy vaszkuláris struktúrákban vagy azok közelében, vagy olyan helyeken keletkezik, ahol korlátozott a műtéti hozzáférés. Ha a bruttó teljes reszekciót nem lehet végrehajtani, gyakran a műtét utáni sugárkezelést is megfontolják (pl. egymenetes sztereotaktika). sugársebészet, hipofrakcionált sztereotaxiás sugárterápia és hagyományos frakcionált külső sugárterápia).

A kiújulás lehetősége, akár részösszeg, akár bruttó teljes reszekciót követően, jól ismert. Ennek eredményeként az esettörténetek retrospektív áttekintéséből egyre több bizonyíték áll rendelkezésre a magas fokú meningioma (vagy a reszekciós műtét előtti vagy azt követő sugárkezelés) sugárterápiájának elsődleges terápiájaként. Ezeknek a megközelítéseknek a relatív hatékonyságát még nem tesztelték szigorúan megtervezett prospektív klinikai vizsgálatokban.

A kemoterápia szerepe a meningioma kezelésében szintén nem tisztázott; mindazonáltal további terápiás lehetőségekre van szükség a meningioma esetek kezelésére, amelyek nem kezelhetők önmagában műtéttel és/vagy sugárterápiával.

Az elsődleges központi idegrendszeri daganatok kemoterápiás kezelésével kapcsolatos tétovázás egyik oka a kemoterápiás szerekkel a vér-agy gáton való áthatolás nehézsége. A kemoterápia orr-agyba történő bejuttatása új, paradigmaváltó platformot kínál, amely olyan technológián alapul, amely a kemoterápiát belélegezve juttatja el az agydaganatba. A preklinikai rágcsálókkal végzett vizsgálatok szerint az orr-agyba jutás feltételezett mechanizmusa a szagló- és a trigeminus idegeken keresztül valósul meg. A hatékony nazális agybejuttatást más betegségekben is kimutatták emberekben. Például Reger és mtsai. beszámoltak az Alzheimer-kór hatékony intranazális inzulin adagolásáról.

A perillil-alkohol, más néven p-metha1,7-dién-6-ol vagy 4-izopropenil-ciklo-hexénkarbinol, egy monoterpén, amelyet levendula, borsmenta, fodormenta és számos más növény illóolajaiból izolálnak, és a mevalonát reakcióúttal szintetizálják. . Korábban kimutatták, hogy rákellenes tulajdonságokkal rendelkezik a rágcsálómodelleken végzett preklinikai vizsgálatok során számos rák esetében, beleértve az emlő-, hasnyálmirigy- és vastagbélrákot. Bár a perillil-alkohol által kiváltott tumorregresszió pontos mechanizmusa nem ismert, a perillil-alkoholról beszámoltak arról, hogy modulálja a sejtnövekedést és -differenciációt szabályozó sejtfolyamatokat, beleértve a G1 sejtciklus leállását és az apoptózis indukálását.

Azt is kimutatták, hogy a perillil-alkohol gátolja a jelátvitelben részt vevő fehérjék poszttranszlációs módosulását. Feltételezték, hogy a perillil-alkohol daganatellenes aktivitása magában foglalja az izoprenilezett Ras és Ras-rokon fehérjék szintjének csökkenését, ezáltal csökkentve e fehérjék fiziológiás működését. A fehérjeizopreniláció magában foglalja a fehérje poszttranszlációs módosítását egy lipofil farnezil-izoprenoid csoportnak a karboxil-terminálisnál vagy annak közelében lévő cisztein-maradékhoz való kovalens kapcsolásával. A prenilprotein-transzferáz enzimek izoprenoid szubsztrátjai közé tartozik a farnezil-pirofoszfát és a geranilgeranil-pirofoszfát, a mevalonát-útvonal két köztiterméke. Ezt a hatást a farnezil protein transzferáz aktivitás gátlásának tulajdonították. A farnezilezés a Ras aktivációjához vezető folyamat legkritikusabb része, a farnezil-transzferáz inhibitorok pedig részben a Ras-közvetített jelátvitel gátlásával fejtik ki daganatellenes hatásukat. Egy tanulmány kimutatta, hogy a perillil-alkohol gátolja a H-Ras és K-Ras farnezilációt.

A Ras-aktivitás emelkedett rosszindulatú központi idegrendszeri daganatokban. Szilárd bizonyítékok támasztják alá, hogy a Ras-fehérje erősen expresszálódik a meningioma sejtekben, és a Ras-aktivitás gátlása gátolhatja a meningiómák növekedését. Az aktivált Ras stimulál más útvonalakat, amelyek elengedhetetlenek a sejtcikluson keresztüli proliferációhoz és progresszióhoz, valamint az apoptózis gátlásához rosszindulatú gliómákban. Ezenkívül a rosszindulatú meningioma kialakulása megkövetelheti mind a Ras, mind az Akt jelátvitel együttműködését. Ezt a kooperatív hatást szomatikus sejt géntranszferrel igazolták, amelynek során a K-Ras aktivált formájának vagy az Aktnak önmagában az idegi progenitorokba való átvitele nem volt elegendő a rosszindulatú glióma kialakulásához in vivo, de a két útvonal együttes hatása gliomagenezist indíthat el. . Így a rosszindulatú központi idegrendszeri daganatokban a K-Ras-t érintő jelátvitel ezen lehetséges változása, valamint sejtciklus-leállást és apoptózist indukáló képessége alapján a perillil-alkohol (NEO100) vonzó szer lehet, és további klinikai fejlesztést igényel. Ezen túlmenően a NEO100 intranazális bejuttatása további potenciális előnyt jelent a gyógyszer agyba történő közvetlen bejuttatásában, valamint a szisztémás toxicitás és az első passzív metabolizmus elkerülésében.

A NEO100 intranazális beadása közvetlenül behatol a meningiomákba, különösen a koponya alapú meningiomákba, amelyek a szaglóbarázdák, a tuberculum sella, a spenoid gerinc és a petroclival régió mentén terjednek. Ezek jelentik az idegsebészek által tapasztalt legnagyobb kihívást jelentő patológiákat a meningioma mélysége, az invázió, az érrendszer és a kritikus koponya idegekhez és erekhez való kapcsolata miatt.

Az intranazális perillil-alkoholt egy I. fázisú klinikai vizsgálatban tesztelték az Egyesült Államokban, és Brazíliában két klinikai vizsgálatban is tanulmányozták, több mint 275 szisztémás rákos megbetegedésben és rosszindulatú gliomában szenvedő betegen. A brazil vizsgálatok jó toleranciát mutatnak, és nincs hosszú távú központi idegrendszeri (CNS) vagy szisztémás súlyos mellékhatás. A központi idegrendszeri rákos felnőtt betegek kereskedelmi forgalomban kapható (Sigma Chemical) perillil-alkoholt (10%-os etanol-glicerin oldat formájában) kaptak intranazálisan egy kereskedelmi forgalomban lévő orrbejuttató maszkon keresztül, naponta négyszer (110 mg/adag vagy 440 mg/nap). Radiográfiai regressziót és 50%-os PFS-6-ot jelentettek. Egy farmakokinetikai vizsgálat kimutatta, hogy a perillilsavat, a perillil-alkohol metabolitját 30 perccel az inhaláció után kimutatták a betegek szérumában, 110 mg vagy 220 mg perillil-alkohol egyszeri adagja után, és 3 órán át tartott.