NEO100 a vysoce kvalitní meningiom

Meningeomy jsou nejčastějším primárním mozkovým nádorem s incidencí 8,33 na 100 000. Pocházejí z meningeálních (durálních) obalů mozku a míchy. Ačkoli většina meningeomů je benigních, tyto nádory mohou růst pomalu, dokud nejsou velmi velké, pokud nejsou objeveny, a v některých místech mohou být vážně invalidizující a/nebo život ohrožující.

Existuje relativní nedostatek prospektivních klinických studií, které poskytují ověřený a dohodnutý přístup k léčbě meningeomu. Kromě toho bylo obtížné dosáhnout jednotně uplatňovaných pokynů vzhledem k typickému modelu pomalého růstu.

Meningeomy lze organizovat do dvou skupin. Meningiom I. stupně WHO je histologicky benigní a lze jej léčit pečlivým pozorováním, jak je doporučeno v pokynech Národní komplexní sítě pro rakovinu. Meningeomy I. stupně jsou nízkého stupně a mají 7-20% riziko recidivy. U většiny ostatních pacientů (WHO stupeň II a WHO stupeň III) existuje zvýšené riziko recidivy a úmrtí. Meningeomy II. stupně se vyskytují v 5-15 % případů s 30-40% rizikem recidivy a meningeomy III. stupně se vyskytují v 1-3 % případů s 50-80% rizikem recidivy. U meningeomů I. a II. stupně je standardní totální totální resekce. Meningeomy WHO stupně II a WHO stupně III se označují jako meningeomy vysokého stupně.

Zůstávají otázky týkající se výběru a načasování léčby, zejména v případech recidivujícího meningeomu nebo nově diagnostikovaného meningeomu vysokého stupně (WHO stupeň II nebo stupeň III meningiom). U pacientů podstupujících definitivní terapii byla standardem kompletní resekce (hrubá totální resekce). Existuje však významná podskupina pacientů, kteří nejsou úspěšně zvládnuti pouze chirurgickým zákrokem, nebo u kterých není možná kompletní resekce kvůli vztahu nádoru k důležité anatomii. Kompletní resekce tumoru není vždy dosažitelná, protože mnoho meningeomů vzniká v nebo v blízkosti kritických nervových nebo cévních struktur nebo v místech s omezeným chirurgickým přístupem. Pokud nelze provést celkovou totální resekci, často se zvažuje pooperační radiační terapie (např. radiochirurgie, hypofrakcionovaná stereotaktická radiační terapie a konvenčně frakcionovaná externí radiační terapie).

Potenciál pro recidivu, ať už po subtotální resekci nebo hrubé-totální resekci, je dobře znám. V důsledku toho přibývá důkazů z retrospektivního přehledu kazuistik na podporu radiační terapie jako primární terapie meningeomu vysokého stupně (nebo ozařování před nebo po resekční operaci). Relativní účinnost těchto přístupů nebyla dosud testována v důsledně navržených prospektivních klinických studiích.

Role chemoterapie v léčbě meningeomu je také nejasná; existuje však potřeba dalších terapeutických možností pro léčbu případů meningeomu, které nelze zvládnout samotnou operací a/nebo radiační terapií.

Jedním z důvodů váhání léčit primární nádory centrálního nervového systému chemoterapií je obtížnost pronikání chemoterapeutických činidel hematoencefalickou bariérou. Nosní podávání chemoterapie do mozku nabízí novou platformu pro změnu paradigmatu založenou na technologii dodávající chemoterapii inhalací do mozkového nádoru. Předpokládá se, že předpokládaný mechanismus nazálního dodávání mozku z preklinických studií na hlodavcích probíhá prostřednictvím čichových a trojklaných nervů. Účinné nazální dodávání mozku bylo prokázáno u lidí u jiných onemocnění. Například Reger a kol. popsali účinné podávání intranazálního inzulínu pro Alzheimerovu chorobu.

Perilylalkohol, také nazývaný p-metha1,7-dien-6-ol nebo 4-isopropenylcyklohexenkarbinol, je monoterpen, izolovaný z esenciálních olejů levandule, máty peprné, máty a několika dalších rostlin a syntetizovaný mevalonátovou cestou. . Již dříve bylo prokázáno, že má protirakovinné vlastnosti v preklinických studiích na modelech hlodavců pro různé druhy rakoviny včetně rakoviny prsu, slinivky a tlustého střeva. Ačkoli přesný mechanismus perillylalkoholem indukované regrese tumoru není znám, bylo popsáno, že perilylalkohol moduluje buněčné procesy, které řídí buněčný růst a diferenciaci, včetně zastavení buněčného cyklu G1 a indukce apoptózy.

Bylo také prokázáno, že perilylalkohol inhibuje posttranslační modifikaci proteinů účastnících se přenosu signálu. Předpokládá se, že antineoplastická aktivita perillylalkoholu zahrnuje snížení hladin izoprenylovaného Ras a proteinů příbuzných Ras, čímž se snižuje fyziologické fungování těchto proteinů. Izoprenylace proteinu zahrnuje posttranslační modifikaci proteinu kovalentním připojením lipofilní farnesyl isoprenoidové skupiny na cysteinový zbytek na nebo blízko karboxylového konce. Isoprenoidní substráty pro enzymy prenylprotein transferázy zahrnují farnesylpyrofosfát plus geranylgeranylpyrofosfát, dva meziprodukty v mevalonátové dráze. Tento účinek byl přičítán inhibici aktivity farnesyl protein transferázy. Farnesylace je nejkritičtější částí procesu, který vede k aktivaci Ras, a inhibitory farnesyltransferázy uplatňují svůj protinádorový účinek částečně inhibicí signalizace zprostředkované Ras. Studie odhalila, že farnesylace H-Ras a K-Ras byla inhibována perillylalkoholem.

Aktivita ras je zvýšená u maligních nádorů centrálního nervového systému. Silné důkazy ukazují, že protein Ras je vysoce exprimován v buňkách meningeomu a inhibice aktivity Ras může inhibovat růst meningeomů. Aktivovaný Ras stimuluje další dráhy nezbytné pro proliferaci a progresi buněčným cyklem a inhibici apoptózy u maligních gliomů. Kromě toho může vznik maligního meningeomu vyžadovat spolupráci signalizace Ras i Akt. Tento kooperativní účinek byl demonstrován přenosem genů somatických buněk, během kterého přenos buď aktivované formy K-Ras nebo samotného Akt do nervových progenitorů byl nedostatečný k vytvoření maligního gliomu in vivo, ale kombinovaný účinek obou drah mohl iniciovat gliomagenezi . Na základě této potenciální změny v signální transdukci zahrnující K-Ras v maligních nádorech centrálního nervového systému a jeho schopnosti vyvolat zástavu buněčného cyklu a apoptózu, může být perilylalkohol (NEO100) atraktivním činidlem a vyžaduje další klinický vývoj. Kromě toho má intranazální podávání NEO100 další potenciální přínos přímého dodávání léčiva do mozku a vyhýbání se systémové toxicitě a metabolismu prvního průchodu.

Intranazální podání NEO100 přímo pronikne do meningeomů, zejména meningeomů na lebce, které se rozprostírají podél čichové rýhy, tuberculum sella, spenoideálního hřbetu a petroklivální oblasti. Tyto patologie představují některé z nejnáročnějších patologií, se kterými se neurochirurgové setkávají kvůli hloubce meningeomu, invazi, vaskularitě a vztahu ke kritickým hlavovým nervům a cévám.

Intranazální perillylalkohol byl testován ve fázi I klinické studie v USA, byl také studován ve dvou klinických studiích v Brazílii u více než 275 pacientů se systémovými rakovinami a maligním gliomem. Brazilské studie naznačují dobrou toleranci a žádné dlouhodobé účinky na centrální nervový systém (CNS) nebo systémové závažné nežádoucí účinky. Dospělí pacienti s rakovinou CNS dostávali komerční (Sigma Chemical) perillylalkohol (formulovaný jako 10% roztok ve směsi ethanol:glycerol) podávaný intranazálně prostřednictvím komerční nosní aplikační masky čtyřikrát denně (110 mg/dávka nebo 440 mg/den). Byla hlášena radiografická regrese a PFS-6 50 %. Farmakokinetická studie ukázala, že kyselina perilová, metabolit perilylalkoholu, byla detekována v séru pacientů 30 minut po inhalaci po jedné dávce 110 mg nebo 220 mg perilylalkoholu a trvala 3 hodiny.