NEO100 и менингиома высокой степени злокачественности

Менингиомы являются наиболее распространенной первичной опухолью головного мозга с частотой заболеваемости 8,33 на 100 000 человек. Они берут начало из менингеальных (дуральных) оболочек головного и спинного мозга. Хотя большинство менингиом доброкачественные, эти опухоли могут медленно расти, пока не достигнут очень больших размеров, если их не обнаружить, а в некоторых местах могут привести к серьезной инвалидизации и/или опасным для жизни.

Существует относительно мало проспективных клинических исследований, которые обеспечивают согласованный подход к лечению менингиомы, основанный на фактических данных. Кроме того, сложно добиться единообразного применения руководящих принципов, учитывая типичную картину медленного роста.

Менингиомы можно разделить на две группы. Менингиомы I степени ВОЗ являются гистологически доброкачественными и их можно лечить путем тщательного наблюдения, как рекомендовано в рекомендациях Национальной комплексной онкологической сети. Менингиомы I степени относятся к низкой степени злокачественности и имеют риск рецидива 7–20%. Для большинства других пациентов (II степень по ВОЗ и III степень по ВОЗ) существует повышенный риск рецидива и смерти. Менингиомы II степени встречаются в 5–15% случаев с риском рецидива 30–40%, а менингиомы III степени встречаются в 1–3% случаев с риском рецидива 50–80%. Для менингиом I и II степени стандартным является полная тотальная резекция. Менингиомы II и III степени по ВОЗ называются менингиомами высокой степени злокачественности.

Остаются вопросы относительно выбора и сроков лечения, особенно в случаях рецидивирующей менингиомы или впервые диагностированной менингиомы высокой степени злокачественности (менингиома II или III степени по ВОЗ). Для пациентов, проходящих радикальное лечение, стандартом является полная резекция (тотальная резекция). Тем не менее, существует значительная группа пациентов, которым не удается добиться успеха только хирургическим путем или у которых полная резекция невозможна из-за связи опухоли с важными анатомическими структурами. Полная резекция опухоли не всегда достижима, поскольку многие менингиомы возникают в критических нервных или сосудистых структурах или вблизи них или в местах с ограниченным хирургическим доступом. Когда полная резекция не может быть выполнена, часто рассматривается послеоперационная лучевая терапия (например, однократная стереотаксическая радиохирургия, гипофракционированная стереотаксическая лучевая терапия и традиционная фракционированная дистанционная лучевая терапия).

Вероятность рецидива, будь то после субтотальной резекции или тотальной резекции, хорошо известна. В результате появляется все больше доказательств из ретроспективного обзора историй болезни в поддержку лучевой терапии в качестве первичной терапии менингиомы высокой степени злокачественности (или лучевой терапии до или после резекционной операции). Относительная эффективность этих подходов еще не была проверена в тщательно спланированных проспективных клинических исследованиях.

Роль химиотерапии в лечении менингиомы также неясна; однако существует потребность в дополнительных терапевтических возможностях для лечения случаев менингиомы, которые нельзя лечить только хирургическим путем и/или лучевой терапией.

Одной из причин нерешительности в отношении лечения первичных опухолей центральной нервной системы химиотерапией является трудность проникновения химиотерапевтических агентов через гематоэнцефалический барьер. Назальная доставка химиотерапии в мозг предлагает новую, меняющую парадигму платформу, основанную на технологии доставки химиотерапии посредством ингаляции к опухоли головного мозга. Предполагаемый механизм доставки в мозг через нос, согласно доклиническим исследованиям на грызунах, осуществляется через обонятельный и тройничный нервы. Эффективная назальная доставка в мозг была продемонстрирована у людей при других заболеваниях. Например, Регер и др. сообщили об эффективной доставке интраназального инсулина при болезни Альцгеймера.

Периллиловый спирт, также называемый п-мета1,7-диен-6-ол или 4-изопропенилциклогексенкарбинол, представляет собой монотерпен, выделенный из эфирных масел лаванды, мяты перечной, мяты колосистой и некоторых других растений и синтезируемый мевалонатным путем. . Ранее было продемонстрировано, что он обладает противораковыми свойствами в доклинических исследованиях на моделях грызунов при различных видах рака, включая рак молочной железы, поджелудочной железы и толстой кишки. Хотя точный механизм регрессии опухоли, вызванной периллиловым спиртом, неизвестен, сообщалось, что периллиловый спирт модулирует клеточные процессы, которые контролируют рост и дифференцировку клеток, включая остановку клеточного цикла G1 и индукцию апоптоза.

Также было показано, что периллиловый спирт ингибирует посттрансляционную модификацию белков, участвующих в передаче сигнала. Было высказано предположение, что противоопухолевая активность периллилового спирта включает снижение уровней изопренилированного Ras и Ras-родственных белков, тем самым снижая физиологическое функционирование этих белков. Изопренилирование белка включает посттрансляционную модификацию белка путем ковалентного присоединения липофильной фарнезилизопреноидной группы к остатку цистеина на карбоксильном конце или вблизи него. Изопреноидные субстраты для ферментов пренилпротеинтрансферазы включают фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат, два промежуточных продукта мевалонатного пути. Это действие было объяснено ингибированием активности фарнезилпротеинтрансферазы. Фарнезилирование является наиболее важной частью процесса, который приводит к активации Ras, а ингибиторы фарнезилтрансферазы оказывают свое противоопухолевое действие частично за счет ингибирования передачи сигналов, опосредованной Ras. Исследование показало, что фарнезилирование H-Ras и K-Ras ингибируется периллиловым спиртом.

Активность Ras повышена при злокачественных опухолях центральной нервной системы. Убедительные доказательства показывают, что белок Ras высоко экспрессируется в клетках менингиомы, и ингибирование активности Ras может ингибировать рост менингиомы. Активированный Ras стимулирует другие пути, необходимые для пролиферации и прогрессирования клеточного цикла, а также ингибирования апоптоза в злокачественных глиомах. Более того, формирование злокачественной менингиомы может потребовать сотрудничества передачи сигналов Ras и Akt. Этот совместный эффект был продемонстрирован переносом генов соматических клеток, во время которого перенос либо активированной формы K-Ras, либо только Akt к нейрональным предшественникам был недостаточен для формирования злокачественной глиомы in vivo, но комбинированный эффект обоих путей может инициировать глиомагенез. . Таким образом, на основании этого потенциального изменения в передаче сигнала с участием K-Ras в злокачественных опухолях центральной нервной системы и его способности индуцировать остановку клеточного цикла и апоптоз, периллиловый спирт (NEO100) может быть привлекательным агентом и требует дальнейшего клинического развития. Кроме того, интраназальная доставка NEO100 имеет дополнительное потенциальное преимущество, заключающееся в прямой доставке лекарства в мозг и предотвращении системной токсичности и метаболизма первого прохождения.

Интраназальная доставка NEO100 напрямую проникает в менингиомы, особенно менингиомы черепа, которые распространяются вдоль обонятельной борозды, бугорка седла, спинномозгового гребня и петрокливальной области. Они представляют собой одни из наиболее сложных патологий, с которыми сталкиваются нейрохирурги, из-за глубины менингиомы, инвазии, васкуляризации и связи с критическими черепными нервами и сосудами.

Интраназальный периллиловый спирт был протестирован в ходе клинического исследования I фазы в США, а также в двух клинических исследованиях в Бразилии с участием более чем 275 пациентов с системным раком и злокачественной глиомой. Исследования в Бразилии указывают на хорошую переносимость и отсутствие долгосрочных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (ЦНС) или системных серьезных побочных эффектов. Взрослые пациенты с раком ЦНС получали коммерческий (Sigma Chemical) периллиловый спирт (в виде 10% раствора в смеси этанол:глицерин), который вводили интраназально через коммерческую назальную маску четыре раза в день (110 мг/доза или 440 мг/день). Сообщалось о рентгенологической регрессии и PFS-6, равном 50%. Фармакокинетическое исследование показало, что перилловая кислота, метаболит периллилового спирта, обнаруживается в сыворотке крови пациентов через 30 минут после ингаляции после однократного приема 110 мг или 220 мг периллилового спирта и сохраняется в течение 3 часов.