NEO100 e meningioma di alto grado

I meningiomi sono il tumore cerebrale primario più comune con un tasso di incidenza di 8,33 su 100.000. Provengono dalle coperture meningee (durali) del cervello e del midollo spinale. Sebbene la maggior parte dei meningiomi siano benigni, questi tumori possono crescere lentamente fino a diventare molto grandi, se non vengono scoperti e, in alcune sedi, possono essere gravemente invalidanti e/o pericolosi per la vita.

Esiste una relativa scarsità di studi clinici prospettici che forniscano un approccio concordato e basato sull’evidenza per la gestione del meningioma. Inoltre, è stato difficile ottenere linee guida applicate in modo uniforme, dato il modello tipico di crescita lenta.

I meningiomi possono essere organizzati in due gruppi. I meningiomi di grado I dell'OMS sono istologicamente benigni e possono essere gestiti mediante un'attenta osservazione come raccomandato nelle linee guida del National Comprehensive Cancer Network. I meningiomi di grado I sono di basso grado e presentano un rischio di recidiva del 7-20%. Per la maggior parte degli altri pazienti (grado II e grado III OMS) esiste un aumento del rischio di recidiva e morte. I meningiomi di grado II si verificano nel 5-15% dei casi con un rischio di recidiva del 30-40% mentre i meningiomi di grado III si verificano nell'1-3% dei casi con un rischio di recidiva del 50-80%. Per i meningiomi di grado I e II, la resezione totale lorda è standard. I meningiomi di grado II e III dell’OMS sono indicati come meningiomi di alto grado.

Rimangono domande riguardanti la selezione e la tempistica del trattamento, soprattutto nei casi di meningioma ricorrente o di meningioma di alto grado di nuova diagnosi (meningioma di grado II o grado III dell'OMS). Per i pazienti sottoposti a terapia definitiva, la resezione completa (resezione totale lorda) è stata lo standard. Tuttavia, esiste un sottogruppo significativo di pazienti che non sono gestiti con successo dalla sola chirurgia o in cui una resezione completa non è possibile a causa della relazione del tumore con un'anatomia importante. La resezione completa del tumore non è sempre ottenibile poiché molti meningiomi insorgono in corrispondenza o in prossimità di strutture neurali o vascolari critiche o in siti con accesso chirurgico limitato. Quando non è possibile eseguire una resezione totale macroscopica, viene spesso presa in considerazione la radioterapia postoperatoria (ad es. radiochirurgia, radioterapia stereotassica ipofrazionata e radioterapia a fasci esterni convenzionalmente frazionati).

Il rischio di recidiva, sia in seguito a resezione subtotale che a resezione totale lorda, è ben riconosciuto. Di conseguenza, vi è una crescente evidenza dalla revisione retrospettiva dei casi clinici a sostegno della radioterapia come terapia primaria per il meningioma ad alto grado (o radioterapia prima o dopo l'intervento chirurgico di resezione). L’efficacia relativa di questi approcci non è stata ancora testata in studi clinici prospettici rigorosamente progettati.

Anche il ruolo della chemioterapia nel trattamento del meningioma non è chiaro; tuttavia, sono necessarie ulteriori opzioni terapeutiche per trattare i casi di meningioma che non possono essere gestiti solo con la chirurgia e/o la radioterapia.

Uno dei motivi dell’esitazione nel trattare i tumori primari del sistema nervoso centrale con la chemioterapia è la difficoltà di penetrare la barriera ematoencefalica con gli agenti chemioterapici. La somministrazione di chemioterapia per via nasale al cervello offre una nuova piattaforma di cambiamento di paradigma basata sulla tecnologia per somministrare la chemioterapia tramite inalazione al tumore al cervello. Si ritiene che il presunto meccanismo di rilascio del cervello nasale da studi preclinici sui roditori avvenga attraverso i nervi olfattivi e trigeminali. Un efficace rilascio del cervello nasale è stato dimostrato negli esseri umani in altre malattie. Ad esempio, Reger et al. hanno riportato un'efficace somministrazione di insulina intranasale per la malattia di Alzheimer.

L'alcol perillilico, chiamato anche p-meta1,7-diene-6-olo, o 4-isopropenilciclo-esenecarbinolo, è un monoterpene, isolato dagli oli essenziali di lavanda, menta piperita, menta verde e molte altre piante e sintetizzato dalla via del mevalonato . È stato precedentemente dimostrato che possiede proprietà antitumorali in studi preclinici su modelli di roditori per una varietà di tumori tra cui il cancro mammario, pancreatico e del colon. Sebbene l'esatto meccanismo della regressione tumorale indotta dall'alcol perillilico sia sconosciuto, è stato riportato che l'alcol perillilico modula i processi cellulari che controllano la crescita e la differenziazione cellulare, compreso l'arresto del ciclo cellulare G1 e l'induzione dell'apoptosi.

È stato anche dimostrato che l'alcool perillilico inibisce la modificazione post-traduzionale delle proteine ​​coinvolte nella trasduzione del segnale. È stato ipotizzato che l'attività antineoplastica dell'alcool perillilico comporti una diminuzione dei livelli di Ras isoprenilato e delle proteine ​​Ras-correlate, riducendo così il funzionamento fisiologico di queste proteine. L'isoprenilazione proteica comporta la modifica post-traduzionale di una proteina mediante l'attacco covalente di un gruppo lipofilo farnesil isoprenoide a un residuo di cisteina in corrispondenza o vicino al carbossi terminale. I substrati isoprenoidi per gli enzimi prenilproteina transferasi includono il farnesil pirofosfato più il geranilgeranil pirofosfato, due intermedi nella via del mevalonato. Questa azione è stata attribuita all'inibizione dell'attività della proteina farnesil transferasi. La farnesilazione è la parte più critica del processo che porta all'attivazione di Ras e gli inibitori della farnesil transferasi esercitano il loro effetto antitumorale in parte inibendo la segnalazione mediata da Ras. Uno studio ha rivelato che la farnesilazione di H-Ras e K-Ras è stata inibita dall'alcol perillilico.

L'attività di Ras è elevata nei tumori maligni del sistema nervoso centrale. Forti prove dimostrano che la proteina Ras è altamente espressa nelle cellule di meningioma e l'inibizione dell'attività di Ras può inibire la crescita dei meningiomi. Ras attivato stimola altri percorsi essenziali per la proliferazione e la progressione attraverso il ciclo cellulare e l'inibizione dell'apoptosi nei gliomi maligni. Inoltre, la formazione di meningioma maligno può richiedere la cooperazione sia del segnale Ras che di quello Akt. Questo effetto cooperativo è stato dimostrato dal trasferimento genico delle cellule somatiche, durante il quale il trasferimento di una forma attivata di K-Ras o di Akt da solo ai progenitori neurali era insufficiente per formare glioma maligno in vivo, ma l'effetto combinato di entrambi i percorsi potrebbe avviare la gliomagenesi . Pertanto, sulla base di questa potenziale alterazione nella trasduzione del segnale che coinvolge K-Ras nei tumori maligni del sistema nervoso centrale e sulla sua capacità di indurre l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi, l'alcol perillilico (NEO100) può essere un agente attraente e merita un ulteriore sviluppo clinico. Inoltre, la somministrazione intranasale di NEO100 presenta il potenziale vantaggio aggiuntivo di somministrare il farmaco direttamente nel cervello ed evitare tossicità sistemica e metabolismo di primo passaggio.

La somministrazione intranasale di NEO100 penetrerà direttamente nei meningiomi, in particolare nei meningiomi della base cranica che si estendono lungo il solco olfattivo, il tuberculum sella, la cresta spenoidea e la regione petroclivale. Queste rappresentano alcune delle patologie più impegnative incontrate dai neurochirurghi a causa della profondità, dell'invasione, della vascolarizzazione del meningioma e della relazione con i nervi e i vasi cranici critici.

L'alcol perillilico intranasale è stato testato in uno studio clinico di Fase I negli Stati Uniti, è stato anche studiato in due studi clinici in Brasile su più di 275 pazienti con tumori sistemici e gliomi maligni. Gli studi condotti in Brasile indicano una buona tolleranza e assenza di eventi avversi gravi a lungo termine a livello del sistema nervoso centrale (SNC) o sistemici. I pazienti adulti con tumori del sistema nervoso centrale hanno ricevuto alcol perillilico commerciale (Sigma Chemical) (formulato come una soluzione al 10% in etanolo:glicerolo) somministrato per via intranasale tramite una maschera nasale commerciale quattro volte al giorno (110 mg/dose o 440 mg/giorno). Sono state riportate una regressione radiografica e una PFS-6 del 50%. Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che l’acido perillico, un metabolita dell’alcol perillico, è stato rilevato nel siero dei pazienti 30 minuti dopo l’inalazione dopo una dose singola di 110 mg o 220 mg di alcol perillico e ha persistito per 3 ore.