NEO100 및 고급 수막종

수막종은 가장 흔한 원발성 뇌종양으로 발생률은 100,000명당 8.33명입니다. 이는 뇌와 척수의 수막(경막) 덮개에서 발생합니다. 대부분의 수막종은 양성이지만, 이 종양은 발견하지 못한 채 방치할 경우 매우 커질 때까지 천천히 성장할 수 있으며 일부 위치에서는 심각한 장애를 일으키거나 생명을 위협할 수 있습니다.

수막종 관리에 대한 증거 기반 합의 접근 방식을 제공하는 전향적 임상 시험은 상대적으로 부족합니다. 더욱이, 느린 성장의 전형적인 패턴을 고려할 때 균일하게 적용되는 지침을 달성하기가 어려웠습니다.

수막종은 두 그룹으로 구성될 수 있습니다. WHO 1등급 수막종은 조직학적으로 양성이며 국립 종합 암 네트워크 지침(National Comprehensive Cancer Network Guideline)에서 권장하는 대로 주의 깊은 관찰을 통해 관리할 수 있습니다. 등급 I 수막종은 등급이 낮고 재발 위험이 7~20%입니다. 대부분의 다른 환자(WHO 등급 II 및 WHO 등급 III)의 경우 재발 및 사망 위험이 증가합니다. 2등급 수막종은 재발 위험이 30~40%인 경우의 5~15%에서 발생하고, 3등급 수막종은 재발 위험이 50~80%인 경우 1~3% 발생합니다. Grade I 및 Grade II 수막종의 경우 총 전체 절제가 표준입니다. WHO 등급 II 및 WHO 등급 III 수막종은 고등급 수막종으로 지칭됩니다.

특히 재발성 수막종이나 새로 진단된 고등급 수막종(WHO 2등급 또는 3등급 수막종)의 경우 치료 선택 및 시기에 관한 의문이 남아 있습니다. 근치적 치료를 받는 환자의 경우 완전절제(Gross Total Resection)가 표준이었다. 그러나 수술만으로는 성공적으로 관리되지 않거나 종양과 중요한 해부학적 구조의 관계로 인해 완전한 절제가 불가능한 환자의 상당수가 있습니다. 많은 수막종이 중요한 신경 또는 혈관 구조나 그 근처 또는 수술 접근이 제한된 부위에서 발생하기 때문에 완전한 종양 절제가 항상 달성 가능한 것은 아닙니다. 방사선 수술, 저분할 정위 방사선 치료 및 기존 분할 외부 빔 방사선 치료).

소계 절제술이든 총체 절제술이든 재발 가능성은 잘 알려져 있습니다. 결과적으로, 고등급 수막종(또는 절제 수술 전이나 수술 후 방사선)에 대한 일차 치료법으로 방사선 요법을 뒷받침하는 사례 이력의 후향적 검토를 통해 증거가 늘어나고 있습니다. 이러한 접근법의 상대적 효능은 엄격하게 설계된 전향적 임상 시험에서 아직 테스트되지 않았습니다.

수막종 치료에서 화학요법의 역할도 불분명합니다. 그러나 수술 및/또는 방사선 요법만으로는 관리할 수 없는 수막종 사례를 치료하기 위한 추가 치료 옵션이 필요합니다.

원발성 중추신경계 종양을 화학요법으로 치료하는 것을 주저하는 이유 중 하나는 화학요법제가 혈액뇌장벽을 통과하기 어렵기 때문입니다. 화학요법의 비강 뇌 전달은 흡입을 통해 뇌종양에 화학요법을 전달하는 기술을 기반으로 하는 새로운 패러다임 전환 플랫폼을 제공합니다. 전임상 설치류 연구에서 추정되는 비강 뇌 전달 메커니즘은 후각 신경과 삼차 신경을 통한 것으로 생각됩니다. 효과적인 비강 뇌 전달은 인간의 다른 질병에서도 입증되었습니다. 예를 들어, Reger et al. 알츠하이머병에 대한 비강내 인슐린의 효과적인 전달이 보고되었습니다.

p-메타1,7-디엔-6-올 또는 4-이소프로페닐시클로헥센카비놀이라고도 불리는 페릴릴 알코올은 라벤더, 페퍼민트, 스피어민트 및 기타 여러 식물의 에센셜 오일에서 분리되고 메발로네이트 경로에 의해 합성되는 모노테르펜입니다. . 이는 이전에 유선암, 췌장암, 대장암을 포함한 다양한 암에 대한 설치류 모델의 전임상 연구에서 항암 특성을 갖는 것으로 입증되었습니다. 페릴릴 알코올에 의한 종양 퇴행의 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 페릴릴 알코올은 G1 세포 주기 정지 및 세포사멸 유도를 포함하여 세포 성장과 분화를 조절하는 세포 과정을 조절하는 것으로 보고되었습니다.

페릴릴 알코올은 또한 신호 전달에 관여하는 단백질의 번역 후 변형을 억제하는 것으로 나타났습니다. 페릴릴 알코올의 항종양 활성은 이소프레닐화된 Ras 및 Ras 관련 단백질 수준의 감소를 포함하여 이들 단백질의 생리학적 기능을 감소시키는 것으로 추정됩니다. 단백질 이소프레닐화는 친유성 파르네실 이소프레노이드 그룹을 카르복실 말단 또는 근처의 시스테인 잔기에 공유 부착함으로써 단백질의 번역 후 변형을 수반합니다. 프레닐단백질 트랜스퍼라제 효소의 이소프레노이드 기질에는 파르네실 피로포스페이트와 메발로네이트 경로의 두 중간체인 게라닐게라닐 피로포스페이트가 포함됩니다. 이 작용은 파네실 단백질 트랜스퍼라제 활성의 억제에 기인합니다. 파네실화는 Ras의 활성화를 유도하는 과정에서 가장 중요한 부분이며, 파네실 트랜스퍼라제 억제제는 부분적으로 Ras 매개 신호 전달을 억제함으로써 항종양 효과를 발휘합니다. 한 연구에 따르면 H-Ras와 K-Ras 파네실화는 페릴릴 알코올에 의해 억제되는 것으로 나타났습니다.

Ras 활성은 악성 중추신경계 종양에서 증가합니다. Ras 단백질이 수막종 세포에서 고도로 발현되며 Ras 활성을 억제하면 수막종의 성장을 억제할 수 있다는 강력한 증거가 있습니다. 활성화된 Ras는 악성 신경교종의 세포주기 및 세포사멸 억제를 통한 증식 및 진행에 필수적인 다른 경로를 자극합니다. 더욱이 악성 수막종의 형성에는 Ras와 Akt 신호 전달의 협력이 필요할 수 있습니다. 이 협력 효과는 체세포 유전자 전달에 의해 입증되었으며, 그 동안 활성화된 형태의 K-Ras 또는 Akt를 신경 전구세포로 전달하는 것은 생체 내에서 악성 신경교종을 형성하기에는 충분하지 않았지만 두 경로의 결합 효과는 신경교종 발생을 시작할 수 있었습니다 . 따라서 악성 중추신경계 종양에서 K-Ras와 관련된 신호 전달의 이러한 잠재적인 변화와 세포 주기 정지 및 세포사멸을 유도하는 능력을 기반으로 페릴릴 알코올(NEO100)은 매력적인 약물이 될 수 있으며 추가 임상 개발이 필요합니다. 더욱이, NEO100의 비강내 전달은 뇌에 직접 약물을 전달하고 전신 독성 및 1차 통과 대사를 피하는 추가적인 잠재적 이점을 가지고 있습니다.

NEO100의 비강내 전달은 수막종, 특히 후각 고랑, 결핵 안장, 접형돌기 능선 및 암쇄골 부위를 따라 확장되는 두개골 기반 수막종을 직접 관통합니다. 이는 수막종 깊이, 침윤, 혈관성 및 중요한 뇌신경 및 혈관과의 관계로 인해 신경외과 의사가 직면하는 가장 어려운 병리 중 일부를 나타냅니다.

비강 내 페릴릴 알코올은 미국의 1상 임상 시험에서 테스트되었으며 브라질의 전신 암 및 악성 신경교종 환자 275명 이상을 대상으로 한 두 건의 임상 연구에서도 연구되었습니다. 브라질 연구에서는 내약성이 우수하고 장기적인 중추신경계(CNS)나 전신에 심각한 부작용이 없는 것으로 나타났습니다. CNS 암이 있는 성인 환자는 상업용 비강 전달 마스크를 통해 상업용(Sigma Chemical) 페릴릴 알코올(에탄올:글리세롤의 10% 용액으로 제조됨)을 하루 4회(110mg/용량 또는 440mg/일) 비강 내 투여 받았습니다. 방사선학적 회귀와 50%의 PFS-6이 보고되었습니다. 약동학 연구에 따르면 페릴릴 알코올 110mg 또는 220mg을 단회 투여한 후 흡입 후 30분 후에 환자의 혈청에서 페릴릴알코올의 대사산물인 페릴산이 검출되어 3시간 동안 지속되는 것으로 나타났습니다.