Tazemetostat 在携带 ARID1A 突变的实体瘤中的 II 期研究

含有蛋白质 1A (ARID1A) 的富含相互作用结构域的 AT 是一种肿瘤抑制基因，在实体瘤恶性肿瘤中经常发生突变，通常是功能缺失突变（移码或无义突变）。 ARID1A 编码一种大的核蛋白 BAF250a，它是 Switch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) 染色质重塑复合体的重要组成部分，参与多种核活动，包括转录、DNA 合成和 DNA 损伤修复。 ARID1A 改变在卵巢透明细胞癌 (46-50%)、卵巢和子宫内膜样癌 (24-44%) 和胆管癌 (27%) 中尤为普遍；据报道，高达 27% 的胃癌、食管腺癌、Waldenstrom 巨球蛋白血症、小儿伯基特淋巴瘤、肝细胞癌、尿路上皮癌、12% 的结直肠癌 (CRC)、15% 的浸润性导管癌和 7.5% 的 NSCLC，作为 COSMIC 数据库中报告的示例表示。

ARID1A 通过其在染色质调节中的关键作用，在调节细胞周期和 DNA 损伤修复中发挥关键作用。 ARID1A 功能的丧失导致许多基因通路失调，支持其作为肿瘤抑制基因的作用。 ARID1A 缺失会介导氟维司群耐药性，这在涉及 ER+ 乳腺癌细胞系的多项优雅研究中得到证实，与治疗压力和选择有关 [1]。 小鼠中 ARID1A 的零星缺失导致新发浸润性结肠腺癌。 ARID1A 缺失导致 MEK/ERK 通路失调，这在 kras 突变的 CRC 中至关重要。 ARID1A 丢失与卵巢和子宫内膜子宫内膜样腺癌和胃癌中的微卫星不稳定性有关。 临床前数据表明检查点抑制剂在 ARID1A 突变肿瘤中的临床活性增强。

EZH2，zeste 同源物 2 的增强子，PRC2 的酶促活性核心（多梳抑制复合物 2/3）在肿瘤发生中起着关键作用。 肿瘤细胞中的过度表达导致组蛋白高甲基化、肿瘤增殖、细胞周期失调、转移和血管生成。

Tazemetostat 是 FDA 批准的 zeste 同系物 2 (EZH2) 组蛋白赖氨酸甲基转移酶增强剂的选择性小分子抑制剂。 染色质核心组蛋白的翻译后修饰在控制细胞中基因转录模式的保真度方面起着重要作用。 这些转录控制修饰中最重要的是赖氨酸和精氨酸残基的甲基化事件，由组蛋白甲基转移酶 (HMT) 催化。 已在人类癌症中鉴定出许多 HMT 的遗传改变，据称它们在恶性肿瘤中发挥因果作用。 Tazemetostat 已被证明可在 B 细胞非霍奇金淋巴瘤和上皮样肉瘤患者中产生持久的肿瘤反应。 在 INI1 和 SMARCA4 阴性实体瘤患者中也证实了反应。

假设：EZH2 在驱动 ARID1A 突变恶性肿瘤的生物学过程中起着关键作用。 用他泽美司他抑制 EZH2 将在 ARID1A 突变的恶性肿瘤中带来显着的临床益处。

细胞稳态需要通过染色质介导的基因表达在 ARID1A 和 EZH2 中保持平衡。 ARID1A 表达的缺失会导致失衡，并在恶性肿瘤中增强 EZH2 活性。 ARID1A 突变肿瘤中的靶向 EZH2 抑制导致多种恶性肿瘤的合成致死性，伴随着 PI3K 相互作用蛋白 1 基因 (PI3K1P1) 的上调和相关的生长抑制。 EZH2 在卵巢癌中起关键作用。 Benjamin Bitler 等人 [2] 证明 PIK3IP1 是 ARID1A 和 EZH2 的直接靶标，被 EZH2 抑制上调并通过抑制 PI3K-AKT 信号传导促进合成致死。 EZH2 抑制导致 ARID1A 突变卵巢肿瘤的体内消退。 最近发表的一项研究表明，在 ARID1A 突变的胃癌中靶向 EZH2 的合成致死率。 Leo Yamada 等人 [3] 证明了 EZH2 抑制剂对 ARID1A 缺陷 GC 的选择性敏感性支持在该患者群体中使用 EZH2 抑制剂进行靶向治疗的潜在疗效。 靶向 EZH2 还证明了对 ARID1A 突变肿瘤中 kras 突变 CRC 的潜在合成致死性 [4]。

Prisma Health 癌症研究所审查了当前患者的分子谱，并确定了 124 名在一系列恶性肿瘤中具有 ARID1A 突变的癌症患者，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、子宫癌、卵巢癌、胆管癌、肝细胞癌和多种罕见实体瘤. 还观察到高频率的并发 PTEN 和 PI3K 通路突变以及 ARID1A 突变，表明 EZH2 具有潜在的重要作用。

目前尚无针对 ARID1A 突变恶性肿瘤治疗的临床试验。 当前的一项临床试验 NCT03348631 正在评估他泽美司他在复发性卵巢癌、腹膜癌和子宫内膜癌患者中的疗效，这些患者未根据 ARID1A 突变状态进行选择 [5]。

这些数据支持需要对他泽美司他作为单一疗法以及与其他药物联合治疗携带 ARID1A 突变的实体瘤进行进一步的临床研究。