Fase II-studie av Tazemetostat i solide svulster som huser en ARID1A-mutasjon

AT-rikt interagerende domene som inneholder protein 1A (ARID1A) er et tumorsuppressorgen som ofte er mutert i solide tumormaligniteter, ofte tap av funksjonsmutasjoner (rammeskift eller ikke-sense). ARID1A koder for et stort kjernefysisk protein BAF250a, en viktig komponent i Switch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) kromatinremodelleringskomplekset, som deltar i flere kjernefysiske aktiviteter inkludert transkripsjon, DNA-syntese og DNA-skadereparasjon. ARID1A-endringer er spesielt utbredt i klarcellet ovariekarsinom (46-50 %), ovarie- og livmorendometrioidkarsinomer (24-44 %) og kolangiokarsinom (27 %); rapportert i opptil 27 % av gastrisk karsinom, esophageal adenokarsinom, Waldenstrom makroglobulinemi, pediatrisk Burkitt lymfom, hepatocellulært karsinom, urotelialt karsinom, 12 % av kolorektalt karsinom (CRC), 15 % av invasivt breduktalt karsinom (CRC), 15 % av 7 % av invasivt breduktalt, carcinomat og NSC. som en prøverepresentasjon rapportert i COSMIC-databasen.

ARID1A spiller en nøkkelrolle i å regulere cellesyklus og reparasjon av DNA-skader, gjennom sin kritiske rolle i kromatinregulering. Tap av funksjon av ARID1A fører til dysregulering av mange genveier, og støtter dens rolle som et tumorsuppressorgen. Tap av ARID1A medierer fulvestrantresistens, demonstrert i flere elegante studier som involverer ER+ brystkreftlinjer, relatert til terapeutisk trykk og seleksjon [1]. Sporadisk sletting av ARID1A hos mus fører til de novo invasiv kolonadenokarsinom. Tap av ARID1A fører til deregulering av MEK/ERK-banen, kritisk i kras-mutert CRC. ARID1A-tap er assosiert med mikrosatellitt-ustabilitet i ovarie- og endometrieendometrioidadenokarsinomer og magekreft. Prekliniske data viser økt klinisk aktivitet av sjekkpunkthemmere i ARID1A-muterte svulster.

EZH2, forsterker av zeste homolog 2, den enzymatisk aktive kjernen av PRC2 (polycomb undertrykkelseskompleks 2/3) spiller en nøkkelrolle i tumorigenese. Overekspresjon i tumorceller fører til histonhypermetylering, tumorproliferasjon, cellesyklusdysregulering, metastaser og angiogenese.

Tazemetostat er en FDA-godkjent selektiv liten molekylhemmer av histonlysinmetyltransferase-forsterkeren av zeste homolog 2 (EZH2). Posttranslasjonelle modifikasjoner av kjernehistonproteiner av kromatin spiller en viktig rolle i å kontrollere trofastheten til gentranskripsjonsmønstre i celler. Det viktigste blant disse transkripsjonskontrollerende modifikasjonene er metyleringshendelser ved lysin- og argininrester, katalysert av histonmetyltransferaser (HMT). Genetiske endringer i en rekke HMT-er har blitt identifisert i kreft hos mennesker der de påstås å spille en årsaksrolle i maligniteter. Tazemetostat har vist seg å gi varige tumorresponser hos pasienter med B-celle non-Hodgkins lymfom og epiteloid sarkom. Responser er også påvist hos pasienter med INI1 og SMARCA4 negative solide svulster.

Hypotese: EZH2 spiller en kritisk rolle i å drive biologien til ARID1A-muterte maligniteter. Hemming av EZH2 med tazemetostat vil føre til betydelig klinisk fordel ved ARID1A-muterte maligniteter.

Cellehomeostase krever en balanse i ARID1A og EZH2 gjennom kromatinmediert genuttrykk. Tap av ARID1A-ekspresjon fører til ubalanse, med økt EZH2-aktivitet ved maligniteter. Målrettet EZH2-hemming i ARID1A-muterte svulster fører til syntetisk dødelighet ved flere maligniteter, med oppregulering av PI3K-interagerende protein 1-gen (PI3K1P1) og tilhørende vekstundertrykkelse. EZH2 spiller en nøkkelrolle ved ovariekarsinom. Benjamin Bitler et al [2] demonstrerte PIK3IP1 som et direkte mål for ARID1A og EZH2, oppregulert av EZH2-hemming og bidro til syntetisk dødelighet ved å hemme PI3K-AKT-signalering. EZH2-hemming forårsaket in vivo-regresjon av ARID1A-muterte eggstokksvulster. En nylig publisert studie antyder den syntetiske dødeligheten av å målrette EZH2 i ARID1A mutert magekreft. Leo Yamada et al [3] demonstrerte selektiv sensitivitet av EZH2-hemmere mot ARID1A-mangelfull GC, noe som støtter den potensielle effekten av målrettet terapi ved bruk av EZH2-hemmere i denne pasientpopulasjonen. Målretting mot EZH2 har også vist potensiell syntetisk dødelighet i kras-muterte CRC i ARID1A-muterte svulster [4].

Prisma Health Cancer Institute gjennomgikk molekylær profilering av nåværende pasienter og identifiserte 124 kreftpasienter med en ARID1A-mutasjon i et spekter av maligniteter inkludert brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, bukspyttkjertel, livmor, ovarie, kolangiokarsinom, hepatocellulær og flere sjeldne solide svulster . En høy frekvens av samtidige PTEN- og PI3K-veimutasjoner sammen med ARID1A-mutasjoner ble også sett, noe som tyder på en potensielt signifikant rolle for EZH2.

Det er ingen kliniske studier som tar for seg terapi ved ARID1A-muterte maligniteter. En pågående klinisk studie, NCT03348631, evaluerer tazemetostat hos pasienter med tilbakevendende eggstokkreft, peritonealkreft og endometriekreft, ikke valgt av ARID1A-mutasjonsstatus [5].

Disse dataene støtter behovet for ytterligere klinisk undersøkelse av tazemetostat som monoterapi og i kombinasjon med andre midler i solide svulster som har en ARID1A-mutasjon.