Estudo de Fase II do Tazemetostat em Tumores Sólidos Portadores de uma Mutação ARID1A

O domínio de interação rico em AT contendo a proteína 1A (ARID1A) é um gene supressor de tumor frequentemente mutado em malignidades de tumor sólido, frequentemente com perda de mutações de função (frameshift ou non-sense). O ARID1A codifica uma grande proteína nuclear BAF250a, um componente vital do complexo de remodelação da cromatina switch/sacarose não fermentável (SWI/SNF), que participa de várias atividades nucleares, incluindo transcrição, síntese de DNA e reparo de danos ao DNA. As alterações ARID1A são particularmente prevalentes no carcinoma ovariano de células claras (46-50%), carcinomas endometrioides ovarianos e uterinos (24-44%) e colangiocarcinoma (27%); relatado em até 27% de carcinoma gástrico, adenocarcinoma esofágico, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Burkitt pediátrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma urotelial, 12% de carcinoma colorretal (CRC), 15% de carcinoma ductal invasivo de mama e 7,5% de NSCLC, como uma representação de amostra relatada no banco de dados COSMIC.

O ARID1A desempenha um papel fundamental na regulação do ciclo celular e no reparo de danos ao DNA, por meio de seu papel crítico na regulação da cromatina. A perda da função do ARID1A leva à desregulação de muitas vias gênicas, apoiando seu papel como um gene supressor de tumor. A perda de ARID1A medeia a resistência a fulvestranto, demonstrada em vários estudos elegantes envolvendo linhas de câncer de mama ER+, relacionadas à pressão terapêutica e seleção [1]. Deleção esporádica de ARID1A em camundongos leva a adenocarcinoma de cólon invasivo de novo. A perda de ARID1A leva à desregulação da via MEK/ERK, crítica no CRC com mutação kras. A perda de ARID1A está associada à instabilidade de microssatélites em adenocarcinomas endometrioides ovarianos e endometriais e câncer gástrico. Dados pré-clínicos demonstram atividade clínica aumentada de inibidores de ponto de verificação em tumores com mutação ARID1A.

EZH2, intensificador do homólogo zeste 2, o núcleo enzimaticamente ativo de PRC2 (complexo de repressão polycomb 2/3) desempenha um papel fundamental na tumorigênese. A superexpressão em células tumorais leva à hipermetilação das histonas, proliferação tumoral, desregulação do ciclo celular, metástases e angiogênese.

O tazemetostat é um inibidor seletivo de moléculas pequenas aprovado pela FDA do intensificador da histona lisina metiltransferase do homólogo zeste 2 (EZH2). As modificações pós-traducionais das proteínas histonas centrais da cromatina desempenham um papel importante no controle da fidelidade dos padrões de transcrição gênica nas células. O mais importante entre essas modificações que controlam a transcrição são os eventos de metilação nos resíduos de lisina e arginina, catalisados ​​por histonas metiltransferases (HMTs). Alterações genéticas em vários HMTs foram identificadas em cânceres humanos, onde supostamente desempenham um papel causal em malignidades. O tazemetostate demonstrou produzir respostas tumorais duradouras em doentes com linfoma não-Hodgkin de células B e sarcomas epitelióides. As respostas também foram demonstradas em pacientes com tumores sólidos negativos para INI1 e SMARCA4.

Hipótese: EZH2 desempenha um papel crítico na condução da biologia de malignidades com mutação ARID1A. A inibição de EZH2 com tazemetostat levará a um benefício clínico significativo em neoplasias malignas com mutação ARID1A.

A homeostase celular requer um equilíbrio em ARID1A e EZH2 através da expressão gênica mediada pela cromatina. A perda da expressão de ARID1A leva ao desequilíbrio, com aumento da atividade de EZH2 em doenças malignas. A inibição de EZH2 direcionada em tumores com mutação ARID1A leva à letalidade sintética em várias malignidades, com regulação positiva do gene da proteína 1 de interação com PI3K (PI3K1P1) e supressão do crescimento associada. EZH2 desempenha um papel fundamental no carcinoma ovariano. Benjamin Bitler et al [2] demonstraram PIK3IP1 como um alvo direto de ARID1A e EZH2, regulado positivamente pela inibição de EZH2 e contribuindo para a letalidade sintética ao inibir a sinalização de PI3K-AKT. A inibição de EZH2 causou regressão in vivo de tumores ovarianos com mutação ARID1A. Um estudo publicado recentemente sugere a letalidade sintética de direcionar EZH2 no câncer gástrico com mutação ARID1A. Leo Yamada et al [3] demonstraram sensibilidade seletiva de inibidores de EZH2 contra GC deficiente em ARID1A, apoiando a eficácia potencial da terapia direcionada usando inibidores de EZH2 nesta população de pacientes. O direcionamento de EZH2 também demonstrou potencial letalidade sintética em CRC com mutação kras em tumores com mutação ARID1A [4].

O Prisma Health Cancer Institute revisou o perfil molecular de pacientes atuais e identificou 124 pacientes com câncer com uma mutação ARID1A em um espectro de malignidades, incluindo mama, câncer de pulmão de células não pequenas, pâncreas, útero, ovário, colangiocarcinoma, hepatocelular e múltiplos tumores sólidos raros . Uma alta frequência de mutações concomitantes das vias PTEN e PI3K juntamente com mutações ARID1A também foi observada, sugerindo um papel potencialmente significativo de EZH2.

Não há ensaios clínicos abordando a terapia em neoplasias malignas com mutação ARID1A. Um ensaio clínico atual, NCT03348631, está avaliando o tazemetostat em pacientes com câncer recorrente de ovário, peritoneal e endometrial, não selecionado pelo status de mutação ARID1A [5].

Estes dados suportam a necessidade de investigação clínica adicional do tazemetostat como monoterapia e em combinação com outros agentes em tumores sólidos que abrigam uma mutação ARID1A.