Fase II-studie van Tazemetostat in solide tumoren met een ARID1A-mutatie

AT-rijk interactief domein dat eiwit 1A (ARID1A) bevat, is een tumorsuppressorgen dat vaak wordt gemuteerd in maligniteiten van solide tumoren, vaak verlies van functie-mutaties (frameshift of onzin). ARID1A codeert voor een groot nucleair eiwit BAF250a, een essentieel onderdeel van het Switch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) chromatine-remodelleringscomplex, dat deelneemt aan verschillende nucleaire activiteiten, waaronder transcriptie, DNA-synthese en herstel van DNA-schade. ARID1A-veranderingen komen met name veel voor bij heldercelcarcinoom van de eierstokken (46-50%), endometrioïde carcinomen van de eierstokken en de baarmoeder (24-44%) en cholangiocarcinoom (27%); gemeld bij tot 27% van het maagcarcinoom, adenocarcinoom van de slokdarm, Waldenstrom-macroglobulinemie, pediatrisch Burkitt-lymfoom, hepatocellulair carcinoom, urotheelcarcinoom, 12% van het colorectaal carcinoom (CRC), 15% van het invasieve ductale carcinoom van de borst en 7,5% van de NSCLC, als een voorbeeldrepresentatie gerapporteerd in de COSMIC-database.

ARID1A speelt een sleutelrol bij het reguleren van de celcyclus en het herstel van DNA-schade, door zijn cruciale rol in de regulatie van chromatine. Verlies van functie van ARID1A leidt tot ontregeling van veel genroutes, wat zijn rol als tumorsuppressorgen ondersteunt. Verlies van ARID1A bemiddelt fulvestrantresistentie, aangetoond in meerdere elegante onderzoeken met ER+ borstkankerlijnen, gerelateerd aan therapeutische druk en selectie [1]. Sporadische deletie van ARID1A bij muizen leidt tot de novo invasief colonadenocarcinoom. Verlies van ARID1A leidt tot deregulering van de MEK/ERK-route, cruciaal in kras-gemuteerde CRC. ARID1A-verlies wordt in verband gebracht met microsatellietinstabiliteit bij endometrioïde adenocarcinomen van de eierstokken en het endometrium en maagkanker. Preklinische gegevens tonen verbeterde klinische activiteit aan van checkpoint-remmers in ARID1A-gemuteerde tumoren.

EZH2, versterker van zeste homologue 2, de enzymatisch actieve kern van PRC2 (polycomb repressiecomplex 2/3) speelt een sleutelrol bij het ontstaan ​​van tumoren. Overexpressie in tumorcellen leidt tot hypermethylering van histonen, tumorproliferatie, ontregeling van de celcyclus, metastasen en angiogenese.

Tazemetostat is een door de FDA goedgekeurde selectieve remmer van kleine moleculen van de histon lysine methyltransferase versterker van zeste homoloog 2 (EZH2). Posttranslationele modificaties van histon-kerneiwitten van chromatine spelen een belangrijke rol bij het beheersen van de getrouwheid van gentranscriptiepatronen in cellen. De belangrijkste van deze transcriptie-controlerende modificaties zijn methyleringsgebeurtenissen bij lysine- en arginineresiduen, gekatalyseerd door histon-methyltransferasen (HMT's). Genetische veranderingen in een aantal HMT's zijn geïdentificeerd bij menselijke kankers, waarvan wordt beweerd dat ze een oorzakelijke rol spelen bij maligniteiten. Van Tazemetostat is aangetoond dat het langdurige tumorresponsen produceert bij patiënten met B-cel non-Hodgkin-lymfoom en epithelioïde sarcomen. Er zijn ook reacties aangetoond bij patiënten met INI1- en SMARCA4-negatieve solide tumoren.

Hypothese: EZH2 speelt een cruciale rol bij het aansturen van de biologie van ARID1A-gemuteerde maligniteiten. Remming van EZH2 met tazemetostat zal leiden tot significant klinisch voordeel bij ARID1A-gemuteerde maligniteiten.

Celhomeostase vereist een balans in ARID1A en EZH2 door middel van chromatine-gemedieerde genexpressie. Verlies van ARID1A-expressie leidt tot onbalans, met verhoogde EZH2-activiteit bij maligniteiten. Gerichte EZH2-remming in ARID1A-gemuteerde tumoren leidt tot synthetische letaliteit bij verschillende maligniteiten, met opwaartse regulatie van PI3K-interagerend eiwit 1-gen (PI3K1P1) en bijbehorende groeionderdrukking. EZH2 speelt een sleutelrol bij ovariumcarcinoom. Benjamin Bitler et al [2] demonstreerden PIK3IP1 als een direct doelwit van ARID1A en EZH2, opgereguleerd door EZH2-remming en bijdragend aan synthetische letaliteit door PI3K-AKT-signalering te remmen. EZH2-remming veroorzaakte in vivo regressie van ARID1A-gemuteerde ovariumtumoren. Een recent gepubliceerde studie suggereert de synthetische dodelijkheid van het richten op EZH2 bij ARID1A-gemuteerde maagkanker. Leo Yamada et al [3] demonstreerden de selectieve gevoeligheid van EZH2-remmers tegen ARID1A-deficiënte GC, wat de potentiële werkzaamheid van gerichte therapie met behulp van EZH2-remmers in deze patiëntenpopulatie ondersteunt. Het richten op EZH2 heeft ook potentiële synthetische dodelijkheid aangetoond in kras-gemuteerde CRC in ARID1A-gemuteerde tumoren [4].

Het Prisma Health Cancer Institute beoordeelde moleculaire profilering van huidige patiënten en identificeerde 124 kankerpatiënten met een ARID1A-mutatie in een spectrum van maligniteiten, waaronder borstkanker, niet-kleincellige longkanker, alvleesklier-, baarmoeder-, eierstok-, cholangiocarcinoom, hepatocellulaire en meerdere zeldzame solide tumoren . Een hoge frequentie van gelijktijdige PTEN- en PI3K-pathways-mutaties samen met ARID1A-mutaties werd ook gezien, wat een potentieel significante rol van EZH2 suggereert.

Er zijn geen klinische onderzoeken naar therapie bij ARID1A-gemuteerde maligniteiten. Een huidige klinische studie, NCT03348631, evalueert tazemetostat bij patiënten met recidiverende eierstok-, peritoneale en endometriumkanker, niet geselecteerd op ARID1A-mutatiestatus [5].

Deze gegevens ondersteunen de behoefte aan verder klinisch onderzoek naar tazemetostat als monotherapie en in combinatie met andere middelen bij solide tumoren met een ARID1A-mutatie.