Estudio de fase II de tazemetostat en tumores sólidos que albergan una mutación ARID1A

El dominio de interacción rico en AT que contiene la proteína 1A (ARID1A) es un gen supresor de tumores mutado con frecuencia en tumores malignos de tumores sólidos, a menudo mutaciones con pérdida de función (cambio de marco o sin sentido). ARID1A codifica una gran proteína nuclear BAF250a, un componente vital del complejo de remodelación de cromatina Switch/Sacarosa no fermentable (SWI/SNF), que participa en varias actividades nucleares, incluida la transcripción, la síntesis de ADN y la reparación de daños en el ADN. Las alteraciones de ARID1A son particularmente prevalentes en el carcinoma de células claras de ovario (46-50 %), carcinomas endometrioides de ovario y útero (24-44 %) y colangiocarcinoma (27 %); informado en hasta el 27 % de carcinoma gástrico, adenocarcinoma esofágico, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Burkitt pediátrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma urotelial, 12 % de carcinoma colorrectal (CRC), 15 % de carcinoma ductal invasivo de mama y 7,5 % de NSCLC, como una representación de muestra reportada en la base de datos COSMIC.

ARID1A juega un papel clave en la regulación del ciclo celular y la reparación de daños en el ADN, a través de su papel fundamental en la regulación de la cromatina. La pérdida de función de ARID1A conduce a la desregulación de muchas vías genéticas, lo que respalda su función como gen supresor de tumores. La pérdida de ARID1A media la resistencia al fulvestrant, demostrada en múltiples estudios elegantes que involucran líneas de cáncer de mama ER+, relacionadas con la presión terapéutica y la selección [1]. La eliminación esporádica de ARID1A en ratones conduce a un adenocarcinoma de colon invasivo de novo. La pérdida de ARID1A conduce a la desregulación de la vía MEK/ERK, crítica en el CCR mutado en kras. La pérdida de ARID1A se asocia con inestabilidad de microsatélites en adenocarcinomas endometrioides endometriales y de ovario y cáncer gástrico. Los datos preclínicos demuestran una actividad clínica mejorada de los inhibidores de puntos de control en tumores con mutación ARID1A.

EZH2, potenciador del homólogo 2 de zeste, el núcleo enzimáticamente activo de PRC2 (complejo de represión de Polycomb 2/3) desempeña un papel clave en la tumorigénesis. La sobreexpresión en células tumorales conduce a hipermetilación de histonas, proliferación tumoral, desregulación del ciclo celular, metástasis y angiogénesis.

Tazemetostat es un inhibidor selectivo de molécula pequeña aprobado por la FDA del potenciador de la histona lisina metiltransferasa del homólogo 2 de zeste (EZH2). Las modificaciones postraduccionales de las histonas centrales de la cromatina juegan un papel importante en el control de la fidelidad de los patrones de transcripción de genes en las células. De suma importancia entre estas modificaciones que controlan la transcripción son los eventos de metilación en los residuos de lisina y arginina, catalizados por histona metiltransferasas (HMT). Se han identificado alteraciones genéticas en una serie de HMT en cánceres humanos en los que se supone que desempeñan un papel causal en las neoplasias malignas. Se ha demostrado que tazemetostat produce respuestas tumorales duraderas en pacientes con linfoma no Hodgkin de células B y sarcomas epitelioides. También se han demostrado respuestas en pacientes con tumores sólidos negativos para INI1 y SMARCA4.

Hipótesis: EZH2 desempeña un papel fundamental en la conducción de la biología de las neoplasias malignas mutadas ARID1A. La inhibición de EZH2 con tazemetostat conducirá a un beneficio clínico significativo en las neoplasias malignas con mutación ARID1A.

La homeostasis celular requiere un equilibrio en ARID1A y EZH2 a través de la expresión génica mediada por cromatina. La pérdida de la expresión de ARID1A conduce a un desequilibrio, con una mayor actividad de EZH2 en las neoplasias malignas. La inhibición dirigida de EZH2 en tumores con mutación ARID1A conduce a la letalidad sintética en varias neoplasias malignas, con regulación positiva del gen de la proteína 1 que interactúa con PI3K (PI3K1P1) y la supresión del crecimiento asociada. EZH2 juega un papel clave en el carcinoma de ovario. Benjamin Bitler et al [2] demostraron que PIK3IP1 es un objetivo directo de ARID1A y EZH2, regulado positivamente por la inhibición de EZH2 y contribuyendo a la letalidad sintética al inhibir la señalización de PI3K-AKT. La inhibición de EZH2 provocó la regresión in vivo de los tumores de ovario con mutación en ARID1A. Un estudio publicado recientemente sugiere la letalidad sintética de dirigirse a EZH2 en el cáncer gástrico con mutación ARID1A. Leo Yamada et al [3] demostraron la sensibilidad selectiva de los inhibidores de EZH2 contra GC deficientes en ARID1A, lo que respalda la eficacia potencial de la terapia dirigida con inhibidores de EZH2 en esta población de pacientes. Dirigirse a EZH2 también ha demostrado una posible letalidad sintética en CCR con mutación de kras en tumores con mutación de ARID1A [4].

El Prisma Health Cancer Institute revisó el perfil molecular de los pacientes actuales e identificó a 124 pacientes con cáncer con una mutación ARID1A en un espectro de neoplasias malignas que incluyen mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, páncreas, útero, ovario, colangiocarcinoma, hepatocelular y múltiples tumores sólidos raros. . También se observó una alta frecuencia de mutaciones simultáneas en las vías de PTEN y PI3K junto con mutaciones en ARID1A, lo que sugiere un papel potencialmente significativo de EZH2.

No hay ensayos clínicos que aborden la terapia en neoplasias malignas con mutación ARID1A. Un ensayo clínico actual, NCT03348631, está evaluando tazemetostat en pacientes con cáncer de ovario, peritoneal y endometrial recurrente, no seleccionados por el estado de mutación ARID1A [5].

Estos datos respaldan la necesidad de una mayor investigación clínica de tazemetostat como monoterapia y en combinación con otros agentes en tumores sólidos que albergan una mutación ARID1A.