Studio di fase II di Tazemetostat nei tumori solidi che ospitano una mutazione ARID1A

Il dominio ricco di interazione AT contenente la proteina 1A (ARID1A) è un gene soppressore tumorale frequentemente mutato in tumori maligni solidi, spesso mutazioni con perdita di funzione (frameshift o non senso). ARID1A codifica per una grande proteina nucleare BAF250a, un componente vitale del complesso di rimodellamento della cromatina Switch/Saccarosio non fermentabile (SWI/SNF), che partecipa a diverse attività nucleari tra cui la trascrizione, la sintesi del DNA e la riparazione del danno al DNA. Le alterazioni di ARID1A sono particolarmente prevalenti nel carcinoma ovarico a cellule chiare (46-50%), nei carcinomi endometrioidi ovarici e uterini (24-44%) e nel colangiocarcinoma (27%); riportato fino al 27% di carcinoma gastrico, adenocarcinoma esofageo, macroglobulinemia di Waldenstrom, linfoma di Burkitt pediatrico, carcinoma epatocellulare, carcinoma uroteliale, 12% di carcinoma colorettale (CRC), 15% di carcinoma duttale invasivo della mammella e 7,5% di NSCLC, come rappresentazione campionaria riportata nel database COSMIC.

ARID1A svolge un ruolo chiave nella regolazione del ciclo cellulare e nella riparazione del danno al DNA, attraverso il suo ruolo fondamentale nella regolazione della cromatina. La perdita di funzione di ARID1A porta alla disregolazione di molti percorsi genici, supportando il suo ruolo di gene oncosoppressore. La perdita di ARID1A media la resistenza fulvestrant, dimostrata in molteplici studi eleganti che coinvolgono linee di carcinoma mammario ER +, correlata alla pressione terapeutica e alla selezione [1]. La delezione sporadica di ARID1A nei topi porta all'adenocarcinoma del colon invasivo de novo. La perdita di ARID1A porta alla deregolamentazione del percorso MEK/ERK, fondamentale nel CRC mutato kras. La perdita di ARID1A è associata all'instabilità dei microsatelliti negli adenocarcinomi endometrioidi ovarici ed endometriali e nel cancro gastrico. I dati preclinici dimostrano una maggiore attività clinica degli inibitori del check point nei tumori mutati di ARID1A.

EZH2, potenziatore dell'omologo zeste 2, il nucleo enzimaticamente attivo di PRC2 (complesso di repressione polycomb 2/3) svolge un ruolo chiave nella tumorigenesi. La sovraespressione nelle cellule tumorali porta all'ipermetilazione dell'istone, alla proliferazione tumorale, alla disregolazione del ciclo cellulare, alle metastasi e all'angiogenesi.

Tazemetostat è un inibitore selettivo di piccole molecole approvato dalla FDA dell'esaltatore di istone lisina metiltransferasi di zeste homolog 2 (EZH2). Le modificazioni post-traduzionali delle proteine ​​​​core istoniche della cromatina svolgono un ruolo importante nel controllo della fedeltà dei modelli di trascrizione genica nelle cellule. Fondamentali tra queste modifiche di controllo della trascrizione sono gli eventi di metilazione ai residui di lisina e arginina, catalizzati dalle istone metiltransferasi (HMT). Alterazioni genetiche in un certo numero di HMT sono state identificate nei tumori umani in cui si presume che svolgano un ruolo causale nei tumori maligni. Tazemetostat ha dimostrato di produrre risposte tumorali durevoli in pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B e sarcomi epitelioidi. Le risposte sono state dimostrate anche in pazienti con tumori solidi negativi per INI1 e SMARCA4.

Ipotesi: EZH2 svolge un ruolo fondamentale nel guidare la biologia delle neoplasie mutate di ARID1A. L'inibizione di EZH2 con tazemetostat porterà a significativi benefici clinici nei tumori maligni mutati in ARID1A.

L'omeostasi cellulare richiede un equilibrio in ARID1A ed EZH2 attraverso l'espressione genica mediata dalla cromatina. La perdita dell'espressione di ARID1A porta a uno squilibrio, con una maggiore attività EZH2 nei tumori maligni. L'inibizione mirata di EZH2 nei tumori mutati ARID1A porta alla letalità sintetica in diversi tumori maligni, con sovraregolazione del gene della proteina 1 che interagisce con PI3K (PI3K1P1) e soppressione della crescita associata. EZH2 svolge un ruolo chiave nel carcinoma ovarico. Benjamin Bitler et al [2] hanno dimostrato che PIK3IP1 è un bersaglio diretto di ARID1A ed EZH2, sovraregolato dall'inibizione di EZH2 e che contribuisce alla letalità sintetica inibendo la segnalazione PI3K-AKT. L'inibizione di EZH2 ha causato la regressione in vivo dei tumori ovarici con mutazione di ARID1A. Un recente studio pubblicato suggerisce la letalità sintetica del targeting EZH2 nel cancro gastrico mutato ARID1A. Leo Yamada et al [3] hanno dimostrato la sensibilità selettiva degli inibitori EZH2 contro GC carente di ARID1A supportando la potenziale efficacia della terapia mirata utilizzando inibitori EZH2 in questa popolazione di pazienti. Il targeting di EZH2 ha anche dimostrato una potenziale letalità sintetica nel CRC mutato kras nei tumori mutati ARID1A [4].

Il Prisma Health Cancer Institute ha riesaminato il profilo molecolare dei pazienti attuali e ha identificato 124 pazienti oncologici con una mutazione ARID1A in uno spettro di tumori maligni tra cui carcinoma mammario, carcinoma polmonare non a piccole cellule, pancreas, uterino, ovarico, colangiocarcinoma, epatocellulare e tumori solidi rari multipli . È stata osservata anche un'alta frequenza di mutazioni concomitanti delle vie PTEN e PI3K insieme alle mutazioni di ARID1A, suggerendo un ruolo potenzialmente significativo di EZH2.

Non ci sono studi clinici che affrontino la terapia nei tumori maligni mutati di ARID1A. Uno studio clinico in corso, NCT03348631, sta valutando tazemetostat in pazienti con carcinoma ovarico, peritoneale ed endometriale ricorrente, non selezionato dallo stato di mutazione ARID1A [5].

Questi dati supportano la necessità di ulteriori indagini cliniche su tazemetostat in monoterapia e in combinazione con altri agenti nei tumori solidi che ospitano una mutazione ARID1A.