Фаза II исследования таземетостата в солидных опухолях, несущих мутацию ARID1A

Обогащенный AT взаимодействующий домен, содержащий белок 1A (ARID1A), представляет собой ген-супрессор опухоли, часто мутирующий при солидных злокачественных опухолях, часто мутации с потерей функции (сдвиг рамки считывания или бессмысленные). ARID1A кодирует большой ядерный белок BAF250a, жизненно важный компонент комплекса ремоделирования хроматина Switch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF), который участвует в нескольких ядерных активностях, включая транскрипцию, синтез ДНК и восстановление повреждений ДНК. Изменения ARID1A особенно распространены при светлоклеточной карциноме яичников (46–50%), эндометриоидных карциномах яичников и матки (24–44%) и холангиокарциноме (27%); сообщалось о до 27% карциномы желудка, аденокарциномы пищевода, макроглобулинемии Вальденстрема, детской лимфомы Беркитта, гепатоцеллюлярной карциномы, уротелиальной карциномы, 12% колоректальной карциномы (CRC), 15% инвазивной протоковой карциномы груди и 7,5% NSCLC, как образец представления, зарегистрированный в базе данных COSMIC.

ARID1A играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла и восстановлении повреждений ДНК благодаря своей критической роли в регуляции хроматина. Потеря функции ARID1A приводит к нарушению регуляции многих генных путей, что подтверждает его роль в качестве гена-супрессора опухолей. Потеря ARID1A опосредует резистентность к фулвестранту, что продемонстрировано в многочисленных элегантных исследованиях с участием ER+ линий рака молочной железы, связанных с терапевтическим давлением и отбором [1]. Спорадическая делеция ARID1A у мышей приводит к инвазивной аденокарциноме толстой кишки de novo. Потеря ARID1A приводит к нарушению регуляции пути MEK/ERK, что имеет решающее значение для CRC с мутацией kras. Потеря ARID1A связана с нестабильностью микросателлитов при эндометриоидных аденокарциномах яичников и эндометрия и раке желудка. Доклинические данные демонстрируют повышенную клиническую активность ингибиторов контрольных точек в опухолях с мутациями ARID1A.

EZH2, энхансер гомолога 2 zeste, ферментативно активная сердцевина PRC2 (поликомб-репрессионный комплекс 2/3), играет ключевую роль в онкогенезе. Сверхэкспрессия в опухолевых клетках приводит к гиперметилированию гистонов, пролиферации опухоли, нарушению регуляции клеточного цикла, метастазам и ангиогенезу.

Таземетостат представляет собой одобренный FDA селективный низкомолекулярный ингибитор энхансера гистон-лизин-метилтрансферазы гомолога 2 zeste (EZH2). Посттрансляционные модификации коровых гистоновых белков хроматина играют важную роль в контроле точности паттернов транскрипции генов в клетках. Главным среди этих модификаций, контролирующих транскрипцию, является метилирование остатков лизина и аргинина, катализируемое гистоновыми метилтрансферазами (HMT). Генетические изменения в ряде HMT были идентифицированы при раке человека, где предполагается, что они играют причинную роль в злокачественных новообразованиях. Было показано, что таземетостат вызывает стойкий ответ опухоли у пациентов с В-клеточной неходжкинской лимфомой и эпителиоидной саркомой. Ответы также были продемонстрированы у пациентов с отрицательными по INI1 и SMARCA4 солидными опухолями.

Гипотеза: EZH2 играет критическую роль в развитии биологии злокачественных новообразований с мутациями ARID1A. Ингибирование EZH2 с помощью таземетостата приведет к значительному клиническому эффекту при злокачественных новообразованиях с мутацией ARID1A.

Клеточный гомеостаз требует баланса в ARID1A и EZH2 посредством экспрессии генов, опосредованной хроматином. Потеря экспрессии ARID1A приводит к дисбалансу с повышенной активностью EZH2 при злокачественных новообразованиях. Направленное ингибирование EZH2 в опухолях с мутациями ARID1A приводит к синтетической летальности при некоторых злокачественных новообразованиях с активацией гена PI3K, взаимодействующего с белком 1 (PI3K1P1), и связанным с этим подавлением роста. EZH2 играет ключевую роль в развитии рака яичников. Бенджамин Битлер и др. [2] продемонстрировали, что PIK3IP1 является прямой мишенью для ARID1A и EZH2, активируется ингибированием EZH2 и способствует синтетической летальности за счет ингибирования передачи сигналов PI3K-AKT. Ингибирование EZH2 вызывало регрессию in vivo опухолей яичников с мутацией ARID1A. Недавнее опубликованное исследование предполагает синтетическую летальность нацеливания на EZH2 при раке желудка с мутацией ARID1A. Leo Yamada et al [3] продемонстрировали селективную чувствительность ингибиторов EZH2 к ARID1A-дефицитному GC, подтверждая потенциальную эффективность таргетной терапии с использованием ингибиторов EZH2 в этой популяции пациентов. Нацеливание на EZH2 также продемонстрировало потенциальную синтетическую летальность в CRC с мутацией kras в опухолях с мутацией ARID1A [4].

Институт рака Prisma Health рассмотрел молекулярное профилирование текущих пациентов и выявил 124 больных раком с мутацией ARID1A в спектре злокачественных новообразований, включая рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, поджелудочной железы, матки, яичников, холангиокарциному, гепатоцеллюлярную опухоль и множественные редкие солидные опухоли. . Также наблюдалась высокая частота одновременных мутаций путей PTEN и PI3K наряду с мутациями ARID1A, что указывает на потенциально важную роль EZH2.

Клинических испытаний, направленных на лечение злокачественных новообразований с мутацией ARID1A, не проводилось. Текущее клиническое исследование NCT03348631 оценивает таземетостат у пациентов с рецидивирующим раком яичников, брюшины и эндометрия, не отобранных по статусу мутации ARID1A [5].

Эти данные подтверждают необходимость дальнейшего клинического исследования таземетостата в качестве монотерапии и в сочетании с другими агентами при солидных опухолях, несущих мутацию ARID1A.